1 Szpiczak plazmocytowy

2 Nowotwory z komórek plazmocytowychGammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) Szpiczak plazmocytowy (MM) warianty: Szpiczak asymptomatyczny (smouldering myeloma) Niewydzielająca postać MM Białaczka plazmocytowa Plazmocytoma Szpiczak plazmocytowy odosobniony kości Szpiczak plazmocytowy odosobniony umiejscowiony poza układem kostnym 3 Choroby związane z obecnością depozytów immunoglobin (pierwotna amyloidoza, choroba łańcuchów lekkich lub ciężkich) 5. Osteosclerotic myeloma (zespół POEMS)

3 Gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS)Kryteria diagnostyczne: Białko monoklonalne w surowicy <30g/l i Liczba plazmocytów w szpiku <10% i małe nacieczenie szpiku plazmocytami w trepanobiopsji i Brak typowych dla szpiczaka uszkodzenia narządów i tkanek (CRAB) Brak dowodów wskazujących na obecność innej proliferacji B-komórkowej

4 Szpiczak bezobjawowy (smouldering myeloma) kryteria rozpoznaniaObecność białka monoklonalnego w surowicy lub moczu (>30g/l) i/lub Plazmocyty w szpiku 10% lub więcej oraz Brak objawów klinicznych szpiczaka, brak uszkodzeń narządowych związanych ze szpiczakiem (CRAB)

5 Szpiczak plazmocytowy objawowy kryteria rozpoznaniaObecność białka monoklonalnego w surowicy lub moczu (zwykle IgG >30g/l, IgA >25g/l, łańcuchy lekkie w moczu >1g/24h) Klonalne plazmocyty w szpiku lub plazmocytoma (zwykle >10% plazmocytów w szpiku, ale może być mniej) Uszkodzenia narządowe związane ze szpiczakiem (CRAB)

6 Upośledzenie hematopoezy Aktywacja osteoklastówUszkodzenie nerek Kreatynina  Upośledzenie hematopoezy Niska erytropoetyna Niedokrwistość Aktywacja osteoklastów Uszkodzenie kości Wapń  Złamania patologiczne

7 C alcium (wapń): podwyższenie stężenia wapnia >0.25 mmol/l powyżej górnej wartości referencyjnej lub > 2.75 mmol/l i/lub R enal insufficiency (niewydolność nerek): kreatynina >173 mmol/l i/lub A nemia (niedokrwistość): stężenie Hg 2 g/dl poniżej dolnej wartości referencyjnej lub Hg <10 g/dl i/lub B one lesions (uszkodzenie kości): zmiany osteolityczne lub osteoporoza ze złamaniami kompresyjnymi i/lub Inne: zespół nadlepkości, amyloidoza, Nawracające infekcje bakteryjne (> 2 infekcji w ciągu ostatnich 12 miesięcy)

8 Szpiczak mnogi - epidemiologia1% wszystkich nowotworów 13% nowotworów hematologicznych średni wiek 68 lat 4 zachorowania na mieszkańców rocznie częściej chorują mężczyźni

9 Szpiczak plazmocytowy - patogenezaZmiany kostne Rozrost komórek plazmocytowych w obrębie szpiku (żebra, kręgosłup) oraz cytokiny stymulujące osteoklasty (IL1, TNF, IL6 - czyli OAF- osteoclast activating factor) Zmiany osteolityczne Złamania, bóle kostne nasilające się przy ruchu, neuropatia (złamania kompresyjne) Hiperkalcemia

10 Szpiczak plazmocytowy – obraz klinicznyCzęstsze infekcje spadek odporności humoralnej (hipogammaglobulinemia prawidłowych Ig na skutek tłumienia produkcji oraz zwiększonego katabolizmu immunoglobulin) częstsze infekcje (płuca – Str. Pnem., Staph., Klebs.; nerki – E.coli) prawidłowa odpowiedź komórkowa spadek aktywności lizozymu oraz gorsza migracja granulocytów upośledzenie funkcji dopełniacza

11 Szpiczak plazmocytowy – obraz klinicznyNerki gorsza funkcja nerek (u 25% niewydolność) Przyczyny o       hiperkalcemia, o       nawracające infekcje dróg moczowych o       hiperurikemia, o       nacieczenie szpiczakowe o       odkładanie amyloidu w kłębkach o       tubulopatia z powodu łańcuchów lekkich nephritis interstitialis - Objawy  nieselektywny białkomocz         zmniejszona luka anionowa (białko- kation)         retencja chlorków         psudohiponatremia (dużo białka w surowicy)         odwodnienie

12 Szpiczak plazmocytowy obraz klinicznyZaburzenia hematologiczne Niedokrwistość normocytowa (supresja przez cytokiny i same plazmocyty) z nieznaczną hemolizą megaloblastyczna (niedobór B12 oraz kwasu foliowego Leukopenia (rzadko) Małopłytkowość (rzadko) Hemostaza - gorsza funkcja płytek oraz interakcja z czynnikami krzepnięcia Objaw Raynaud (krioglobuliny) Zespół nadlepkości (zwłaszcza przy IgM, IgG3, IgA)

13 Diagnostyka szpiczaka

14 Szpiczak plazmocytowy - diagnostykaMorfologia + rozmaz (brak plazmocytów, jeśli> 2000 plazmocytów/ ml białaczka plazmatycznokomórkowa) Wysokie OB o małej amplitudzie np. 103/132 Biopsja aspiracyjna szpiku – z reguły > 10 % plazmocytów Trepanobiopsja Cytogenetyka (klasyczna+FISH) Immunofenotyp komórek szpiku Badanie ogólne moczu Badania biochemiczne (Ca, LDH, 2 mikroglbulina, CRP, białko całkowite, kreatynina) Elektroforeza oraz immunfiksacja białek surowicy i moczu Badania obrazowe kości Rtg Rezonans magnetyczny PET

15 Szpiczak plazmocytowy-rodzaje białka monoklonalnegoIgG – 50% IgA – 20% Choroba lekkich łańcuchów – ok. 20% IgD, IgE, IgM, postać biklonalna < 10% Szpiczak niewydzielający 3%

16

17 Określenie masy guza wg Durie i SalmonI MAŁA MASA NOWOTWORU ( <0,6 x komórek/m 2 ) wszystkie poniższe kryteria a)      Hgb > 12g/dl b)      Ca < 2,75 mmol/l c)      Rtg bez zmian lub pojedyncze ognisko d)      Białko M < 50g/l (IgG); < 30g/l (IgA); łańcuchy lekkie w moczu < 4g/24h II POŚREDNIA (0,6 x komórek/m 2 – 1,2 x komórek/ m 2 ) inne objawy niż w I i III III DUŻA (>1,2 x komórek/m 2) jedno z poniższych a) Hgb < 8,5 g/dl b)      Ca > 2,75 mmol/l c)      Rtg zaawansowane zmiany osteolityczne d)      Białko M > 70g/l (IgG); > 50g/l (IgA); łańcuchy lekkie w moczu > 12g/24h

18 Szpiczak plazmocytowy podklasyfikacjePodklasyfikacja A - kreatynina < 2 mg/dl B – kreatynina > 2 mg/dl

19 Międzynarodowy system prognostyczny (ISS)I 2 mikroglobulina <3,5 mg/l albuminy >3,5g/l średnie przeżycie 62 miesiące II stężenie inne niż w I i III średnie przeżycie 44 miesiące III 2 mikroglobulina >5,5 mg/l średnie przeżycie 29 miesiące

20 Szpiczak plazmocytowy - leczenieLeczenie choroby nowotworowej Leczenie powikłań: niewydolności nerek hyperkalcemii, uszkodzenia struktury kostnej zaburzeń neurologicznych zespołu nadlepkości niedokrwistości zakażeń

21 Objawowy szpiczak plazmocytowy Leczenie piewszoliniowe w PolsceChorzy poniżej 65 roku życia bez chorób towarzyszących Chorzy powyżej 65 roku życia choroby towarzyszące Intensywna redukcja masy guza (CTD) Chemioterapia redukująca aktywność choroby (MPT) Przeszczepienie autologiczne (Melfalan 200) Leczenie podtrzymujące (Talidomid) Leczenie podtrzymujące (Talidomid)

22 Talidomid nowy (stary) lek

23 Talidomid mechanizm działania

24 Talidomid objawy uboczneWady rozwojowe Neuropatia Powikłania zakrzepowo- zatorowe

25 Naturalny przebieg szpiczaka plazmocytowego…?

26 Historia „rewolucji” 1964 1984 VAD 1999 TALIDOMID 2005 LENALIDOMIDCYCLOFOSFAMID 1984 VAD 1999 TALIDOMID 2005 LENALIDOMID 2008 VMP RADIOTERAPIA 1924 MP 1969 autoPBSCT 1986 BORTEZOMIB 2003 BORTEZOMIB+DOXIL 2007

27 wznowa / progresja/oporność leczenie w PolsceBortezomib (Velcade®) Lenalidomid (Revlimid®)

28 Bortezomib hamuje proteasom

29 Bortezomib objawy uboczneNeuropatia Upośledzenie funkcji szpiku

30 Lenalidomid nowy lek immunomodulujący

31 Lenalidomid objawy ubocznePowikłania zakrzepowo-zatorowe Mielosupresja Zmiany skórne Ze względu na ryzyko wad wrodzonych w USA funkcjonuje system kontroli RevAssistSM

32 Nowe leki w trakcie badań klinicznychNowe inhibitory proteasomu: Carfilzomib Salinosporamid A Nowe leki immunomodulujące Pomalidomid Nowe związki alkilujące Bendamustyna Przeciwciała monoklonalne Elotuzumab Situximab i ponad 100 innych …

33 Szpiczak plazmocytowy – leczenie wspomagająceRadioterapia - miejscowe działanie przeciwbólowe Bifosfoniany Antybiotykoterapia profilaktyczna

34 Rzadkie manifestacje kliniczne szpiczaka plazmocytowegoSzpiczak niewydzielający (3%) Brak białka monoklonalnego zarówno w moczu jak i w surowicy zarówno w elektroforezie jak i immunofiksacji Leczenie i rokowanie jak u chorych ze szpiczakiem wydzielającym Odosobniony szpiczak kostny (3-5%) Pojedynczy obszar destrukcji kości wynikający z nacieku szpiczakowego Szpik kostny bez nacieczenia Brak CRAB Leczenie: radioterapia Szpiczak odosobniony pozakostny Nacieczenie szpiczakowe poza szpikiem kostnym Brak zajęcia szpiku Białaczka plazmatycznokomórkowa Szpiczak plazmocytowy z obecnością krążących plazmocytów w krwi obwodowej (pierwotnie lub wtórnie jako transformacja wcześniej rozpoznanego szpiczaka „klasycznego”) Obecność conajmniej 2 x 109/l lub 20% krążących plazmocytów w krwi obwodowej Złe rokowanie Leczenie: agresywna chemioterapia