1 Techniki termoanalityczneZastosowania w przemyśle farmaceutycznym

2 Zastosowania technik termoanalitycznych w przemyśle farmaceutycznymHydratacja i krystalizacja składników leków Trwałość substancji czynnych w preparatach farmaceutycznych Analiza składu preparatów farmaceutycznych Czystość surowców Polimorfizm Optymalizacja procesów przemysłowych

3 Najczęściej stosowane techniki termoanalityczneDTA – różnicowa analiza termiczna (differential thermal analysis) TG - termograwimetria DSC – różnicowa kalorymetria skaningowa (differential scanning calorimetry)

4 DTA – zasada metody Ogrzewanie lub chłodzenie próbki i termicznie trwałego odnośnika w jednakowych warunkach oraz pomiar różnic temperatury między nimi. Różnica temperatur rejestrowana jest w funkcji czasu lub temperatury

5 Schemat krzywej DTA DTA polega na ogrzewaniu lub chłodzeniu próbki i trwałego odnośnika w identycznych warunkach, z rejestracją różnic temperatury między próbką a odnośnikiem w funkcji czasu lub temperatury. Zmiany w próbce, prowadzące do pochłaniania lub wydzielania ciepła są wykrywane przez porównanie z termicznie trwałym odnośnikiem. Pik endotermiczny – temperatura próbki spada poniżej temperatury odnośnika. ΔT<0 Pik egzotermiczny – temperatura próbki rośnie powyżej temperatury odnośnika, ΔT>0 AB i DE- linia bazowa; BCD – pik; B’D’ – szerokość piku, CF – wysokość piku; BCDB- powierzchnia piku, G- ekstrapolowany początek

6 DTA – schemat aparatu Aby zmierzyć ΔT próbki i odnośnika, umieszcza się w nich termoelementy. Bada się różnicę ich napięć. Jeżeli w próbce nie zachodzą przemiany, związane z efektem cieplnym, ΔT=TS=TR =0 i przyrząd nie wykazuje różnicy potencjałów.

7 Zastosowania DTA Badanie reakcji chemicznych (utlenianie, redukcja, dysocjacja, synteza) Badanie procesów fizycznych, głównie przemian fazowych: Ze zmianą stanu skupienia Bez zmiany stanu skupienia (przemiany polimorficzne) DTA umożliwia identyfikację związków, które w badanym zakresie temperatur ulegają przemianom egzotermicznym lub endotermicznym

8 Termograwimetria – zasada metodyRejestracja zmian masy próbki podczas ogrzewania lub studzenia w funkcji czasu lub temperatury lub pomiar zmiany masy próbki ogrzewanej izotermicznie w funkcji czasu

9 Termograwimetria – obserwowane efektyStrata masy: Dysocjacja termiczna z utratą np. CO2 lub H2O Sublimacja Utlenienie z wydzieleniem produktów gazowych Wzrost masy: Utlenianie bez dysocjacji

10 Termowaga

11 Schemat krzywej TG

12 TG - Szczawian wapnia                                                                                                                                                       

13 Diklofenak Na Wiele proszków adsorbuje wodę lub tworzy solwatowane formy polimorficzne. Diklofenak Na nie adsorbuje wody w 40°C do wilgotności względnej 50%. Przy wilgotności 75% adsorbuje 29% wody. Po zredukowaniu wilgotności do 5% traci wodę – adsorpcja wody jest odwracalna.

14 Różnicowa kalorymetria skaningowa DSCTechnika, w której mierzy się różnicę w energii, wprowadzanej do próbki i materiału odniesienia poddanych kontrolowanemu programowi temperaturowemu, w funkcji temperatury. Mierzymy różnicę ilości ciepła, jakie należy doprowadzić (odprowadzić) do próbki oraz do odnośnika w celu utrzymania ich temperatur podczas ogrzewania (chłodzenia) na tym samym poziomie. Odnośnik to substancja termicznie trwała, o dobrze zdefiniowanej i stałej w danym zakresie pojemności cieplnej – np.. stopy cyny i irydu Zapewniamy liniową zmianę temperatury w czasie. Jeżeli nastąpi jakaś przemiana fizyczna, np. przejście fazowe, szybkość dostarczania ciepła do próbki będzie inna, niż do odnośnika, w którym nic takiego nie następuje.

15 Schemat urządzenia do DSCSystem z pojedynczym źródłem ciepła. Próbka i odnośnik są połączone przez element dobrze przewodzący ciepło (dysk metalowy) i całość zamknięta jest w jednym piecu. Zmiany entalpii lub pojemności cieplnej w próbce powodują różnicę temperatur w porównaniu z odnośnikiem. Wynikający z tego przepływ ciepła jest mały w porównaniu z DTA, ponieważ próbka i odnośnik są w dobrym kontakcie cieplnym. Różnicę temperatur rejestruje się i odnosi do zmian entalpii za pomocą kalibracji przy pomocy próbek, dla których znane są zmiany ciepła właściwego lub entalpii.

16 Schemat urządzenia do DSCSystem z kompensacją mocy – kontrola temperatury próbki i odnośnika za pomocą osobnych, identycznych pieców. Temperatura próbki i odnośnika są wyrównywane za pomocą zmian mocy wejściowej do pieców; energia potrzebna do tego jest miarą entalpii lub pojemności cieplnej próbki w stosunku do odnośnika.

17 Krzywa DSC > egzotermiczny - Przepływ ciepła Temperatura 6Utlenianie Sieciowanie Krystalizacja - Przejście szkliste - Przepływ ciepła Topienie Temperatura 6

18 Wpływ masy próbki na krzywą DSCMasa nie DSC przepływ energii (W/g) -2 10°C/min. wpływa 15mg na początek 10mg 4.0mg -4 1.7mg 1.0mg 0.6mg -6 150 152 154 156 158 160 162 164 166 Temperatura (°C) 6

19 Wpływ szybkości podgrzewania na temperaturę topnienia1 Przepływ energii (W/g) - 1 - 2 Szybkość podgrzewu = 2,5, 10, 20°C/min - 3 - 4 - 5 154 156 158 160 162 164 166 168 170 Temperatura ( C) 6

20 Ribawirina Precyzyjne wyznaczanie temperatury topnienia z ekstrapolowanego początku piku – w porównaniu z temperaturą topnienia, wyznaczoną metodą kapilarną (tam wyznacza się temperaturę, w której cała próbka jest stopiona)

21 DNA Podczas ogrzewania DNA ma miejsce przemiana strukturalna z podwójnej helisy do pojedynczych łańcuchów. Przejście to można obserwować jako efekt endotermiczny (czerwony). Wykreślając strumień ciepła w funkcji czasu w postaci integracji można łatwiej wyznaczyć temperaturę, w której nastąpi przejście w 50%. Temparatura ta jest miarą trwałości DNA i przyjmuje się ją jako temperaturę topnienia DNA.

22 Monohydrat laktozy Jednoczesne rejestrowanie krzywych TG i DSC w jednym pomiarze. W 144 °C następuje utrata 4.91% masy (TG) i pojawia się sygnał endotermiczny (DSC), towarzyszące dehydratacji do bezwodnej laktozy. Efekty energetyczne w 165 i 171 °C nie są związane ze zmianą masy – są to przejścia fazowe. W temperaturze, odpowiadającej początkowi topnienia zaczyna się jednocześnie rozkład.

23 Kwas aminobenzoesowy Urządzenie jest gazoszczelne i sprzężone z FTIR i MS. Umożliwia to identyfikację produktów gazowych przemian. Kwas aminobenzoesowy rozkłada się natychmiast po stopieniu (tt 192 °C). Stosunek m/z pozwala na identyfikację substancji i jej fragmentów.

24 Krzywe DSC i TG chlorowodorku tulobuteroluA, B, C – bezwodne formy krystaliczne I, II i III; D – forma amorficzna, E- monohydrat. Temp. topnienia formy I – 163 °C, tt formy II – 170 °C. Forma II jest termodynamicznie najtrwalsza.