1 Technologia form suchych R&D i wytwarzanie

2 Tematyka seminariów Surowce farmaceutyczne, ich dobór na etapie rozwoju produktu. Kwalifikacja dostawców. Technologia wytwarzania form suchych w skali produkcyjnej. Mechanizmy poszczególnych etapów wytwarzania. Parametry procesowe i ich wpływ na parametry produktu. Parametry krytyczne. Sterowanie procesem. Optymalizacja procesu wytwarzania. Problemy związane z powiększaniem skali wytwarzania. Analiza trendów parametrów produktu i parametrów procesowych. Kwalifikacja urządzeń procesowych. Walidacja procesu wytwarzania w skali produkcyjnej. Wybór parametrów krytycznych. Zasady i wytyczne.

3 Najważniejsze etapy cyklu życia produktuRozwój Produktu Transfer technologii Produkcja Komercyjna Zaprzestanie Produkcji

4 Główne drogi wytwarzaniaMetoda bezpośredniej kompresji Metoda granulacji na mokro TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) PRZESIEWANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE

5 Tabletkowanie bezpośrednieZalety Zalety korzyści ekonomiczne (proces prosty i szybki), oszczędność energii, czasu, mediów proces korzystny dla substancji wrażliwych na temp., wilgoć proces wskazany dla substancji o dobrych właściwościach tabletkujących (można również stosować dla substancji o słabych właściwościach tabletkujących w małych dawkach)

6 Tabletkowanie bezpośredniewady proces dobry tylko dla substancji o bardzo dobrych właściwościach tabletkujących i o dobrej sypkości surowce specjalnie modyfikowane o polepszonych właściwościach tabletkujących mogą podnosić koszty wytwarzania ryzyko segregacji surowców trudność w uzyskaniu homogennej mieszaniny (szczególnie dla bardzo małych dawek) lub dla mieszanek barwnych

7 Granulacja Przeprowadzenie sproszkowanej lub płynnej substancji czynnej oraz substancji pomocniczych w postać jednolitych aglomeratów (0,1 – 2 mm) Granulacja ma na celu zapewnienie równomiernego zsypywania do matrycy i jej dokładne wypełnienie, ułatwia również związanie masy tabletkowej podczas procesu prasowania.

8 Granulacja zalety poprawia właściwości tabletkujące substancji (daje możliwość tabletkowania / kapsułkowania substancji o słabych właściwościach tabletkujących (proces dobry dla produktów o dużej dawce) poprawia właściwości zsypujące substancji zwiększa gęstość nasypową substancji umożliwia otrzymanie jednorodnej mieszaniny substancji i (ułatwia tabletkowania / kapsułkowania produktów o bardzo małej dawce)

9 Granulacja zalety c.d. zapobiega segregacji (proces wskazany dla produktów w skład których wchodzą surowce o dużym zróżnicowaniu wielkości cząstek) daje duże możliwości sterowania parametrami produktu (wpływ na parametry fizyczne tabletek np. twardość, czas rozpadu i parametry farmakologiczne np. uwalnianie)

10 Granulacja wady proces wieloetapowy (wymaga większej ilości urządzeń)proces stosunkowo długi wymaga dłuższej optymalizacji, więcej pkt. krytycznych wymaga więcej pkt. kontroli procesu (np. temp, czas, zawartość wilgoci) proces mniej korzystny ekonomicznie (stosunkowo duże zużycie energii, mediów, czasu, zaangażowanie większej liczby personelu) proces niekorzystny dla produktów (substancji) wrażliwych na temperaturę, wilgoć proces powoduje większe straty produktu

11 Granulacja granulacja mokra granulacja fluidalnapodnoszenie właściwości tabletkujących substancji uzyskiwanie produktów o różnych właściwościach (np. uwalnianie) dla produktów o bardzo małej dawce dla produktów o bardzo małej dawce (API w formie roztworu) dla produktów o surowcach o zróżnicowanej wielkości cząstek dla produktów o surowcach o podobnej wielkości cząstek proces dłuższy (więcej etapów, więcej urządzeń, dłuższy czas) proces krótszy (mniej etapów) lepsza kontrola / sterowanie procesem

12 Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednieEtapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

13 Surowce Wypełniające (fillers) Wiążące (lepiszcza) (binders)Rozsadzające (disintegrants) Poślizgowe (glidants) Smarujące (lubricants) Antyadhezyjne (antiadherents) Wpływające na zapach, smak, kolor

14 Wpływające na charakterystykę procesu wytwarzaniaSurowce Wpływające na charakterystykę procesu wytwarzania Wypełniające Wiążące (lepiszcza) Rozsadzające Poślizgowe Smarujące Antyadhezyjne

15 Surowce Wpływające na charakterystykę produktu(wpływ na farmakologię produktu) Rozsadzające Powierzchniowo czynne Wpływające na zapach, smak, kolor Utrzymujące pH

16 Surowce wypełniające służą jako uzupełnianie masy granulatu / mieszanki gdy zbyt mała ilość substancji czynnej uniemożliwia sporządzenie granulatu / tabletek nie mogą powodować niezgodności z substancją czynną surowce rozpuszczalne w wodzie są wskazane w przypadkach gdy substancja czynna bardzo słabo lub słabo rozpuszcza się w wodzie (w celu ominięcia problemów biodostępności)

17 Surowce wypełniające surowce wypełniające rozpuszczalne w wodzie cukryLaktoza Dekstroza Glukoza Sacharoza polimery cukrowe Sorbitol Mannitol Ksylitol nierozpuszczalne w wodzie Celuloza sole nieorganiczne CaHPO4 x 2H2O CaHPO4 CaCO3

18 Laktoza jednowodna i dekstrozadobra rozpuszczalność w wodzie dobra sypkość i właściwości tabletkujące przyjemny smak dobre w połączeniach z MCC preferowane dla tabletek do żucia, musujących powodują niezgodność chemiczną w wysokich temp. z substancjami zawierającymi grupy aminowe oraz z silnymi utleniaczami

19 Sorbitol, mannitol dobre właściwości (zsypujące – sorbitol) i tabletkujące (sorbitol, mannitol) właściwości higroskopijne klejenie do stempli (> 40 %) pogarszają parametr ścieralności wpływają na spadek twardości tabletek tworzą chelaty z jonami metali – mogą powodować zmiany zabarwienia

20 Celuloza mikrokrystaliczna (MCC)dobre właściwości zsypujące i tabletkujące działanie rozsadzające surowiec dobry do bezpośredniego tabletkowania i granulacji właściwości higroskopijne

21 Celuloza mikrokrystaliczna (MCC)drobna MCC lepsza twardość tabletek gorsza sypkość wolniejszy rozpad lepsza ścieralność grubsze ziarno MCC niższa twardość tabletek lepsza sypkość szybszy rozpad gorsza ścieralność duża gęstość nasypowa MCC dobra twardość tabletek szybszy czas rozpadu dobra ścieralność niska zawartość wilgoci w MCC dobry rozpad umiarkowana ścieralność

22 CaHPO4 bardzo dobra sypkość (duża gęstość nasypowa)dobre właściwości tabletkujące synergizm działania w połączeniach z MCC możliwe niezgodności chemiczne

23 Surowce wiążące pozwalają na uzyskanie / uformowanie granulatu z surowców sypkich mogą być stosowane w postaci roztworów lub w postaci sypkiej

24 Substancje wiążące w postaci roztworówsurowiec rekomendowana stężenie roztworu kleiki skrobiowe 10 % kleiki żelatynowy 10 – 20 % roztwór glukozy 25 – 50 % roztwór etylocelulozy 5 % roztwór PVP różne stężenia (szeroki zakres)

25 PVP dobrze rozpuszczalny w wodzie (gorącej i zimnej)zastosowanie w tabletkowaniu bezpośrednim (DC), typ. K-90 zastosowanie w mokrej granulacji w postaci roztworu lub dodany bezpośrednio do pozostałych surowców, typ K-25, K-30 poprawia uwalnianie słabo rozpuszczalnych w wodzie substancji czynnych

26 Surowce rozsadzające mają za zadanie spowodować możliwie szybki rozpad tabletki na drobne cząstki w chwili zetknięcia się jej z wodą sposoby rozpadu przebiega : - najpierw do granulek, następnie do proszku - na zasadzie rozpuszczania kolejnych warstw rozpad przyspiesza rozpuszczanie substancji czynnej z tabletki a następnie jej wchłanianie

27 Surowce rozsadzające surowce rozsadzającemechanizm działania wchłanianie wody na bazie celulozy Kroskarmeloza mechanizm działania wchłanianie wody + pęcznienie na bazie powidonu Krospovidon mechanizm działania pęcznienie na bazie skrobi Skrobi glikolan sodowy

28 Substancje poślizgowewłaściwe poślizgowe – wpływają korzystnie na sypkość granulatu, ułatwiają zsypywanie się granulatów z leja nasypowego i lepsze, bardziej równomierne wypełnienie matryc talk skrobia krzemionka koloidalna stearynian magnezu stearynian wapnia laurylosiarczan sodowy

29 Substancje poślizgowesurowiec rekomendowana ilość talk 5 % skrobia kukurydziana 5 – 10 % Aerosil 1 – 3 % (optymalnie ~ 1 %) Cab-O-Sil (kwas krzemowy koloidalny) 0,1 – 0,5 % Syloid

30 Substancje smarujące smarujące – zmniejszają tarcie pomiędzy granulkami podczas zgniatania i tarcie pomiędzy tabletką a ścianą matrycy (ułatwiając przez to wypchnięcie tabletki z matrycy) talk stearynian magnezu stearynian wapnia

31 Substancje smarujące surowiec rekomendowana ilość magnezu stearynian0,3 – 2 % wapnia stearynian 0,5 – 2% kwas stearynowy 1 – 3 %

32 Substancje poślizgoweantyadhezyjne – zapobiegają przyklejaniu się masy tabletkowej do ścian matrycy i powierzchni stempli talk stearynian magnezu parafina skrobia kukurydziana laurylosiarczan sodu

33 Substancje antyadhezyjnesurowiec rekomendowana ilość talk 1 – 5 % skrobia kukurydziana 3 – 10 % laurylosiarczan sodu < 1 %

34 Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednieEtapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

35 Obróbka surowców etapy i parametry procesurodzaj operacji cel parametry wpływ na produkt mielenie / mikronizacja uzyskanie rozdrobnienia Ø siatki [mm] uwalnianie parametry fizyczne mieszanie wstępne / sianie połączenie 2 lub więcej surowców homogeniczność API równomierne rozprowadzenie surowca barwnego

36 Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednieEtapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

37 Granulacja podstawowe metody granulacjigranulacja fluidalna granulacja mokra kompaktorowanie ekstruzja

38 Granulacja mechanizm Granulacja przez sklejanie cząstekcząstka surowca substancja wiążąca aglomerat cząstki połączone mostkiem (adhezja)

39 Granulacja mechanizm Granulacja przez częściowe rozpuszczaniecząstka surowca częściowo rozpuszczona aglomerat połączenie przez rekrystalizację

40 Granulacja mokra granulator (high shear mixer, HSM)

41 Granulacja mokra etapy i parametry procesuMieszanie surowców czas, obroty mieszadła Zwilżanie (dodawanie lepiszcza) obroty mieszadła, ilość lepiszcza, prędkość podawania lepiszcza Granulacja (formowanie granulatu) czas, prędkość mieszadła, prędkość turbiny

42 Granulacja mokra punkt końcowy procesumoment obrotowy mieszadła czas procesu ocena wizualna

43 Granulacja mokra problemynieprawidłowo / nieodpowiednio uformowany granulat nadmierne zwilżenie produktu przerobiony granulat, zbyt duże granulki, bryły zbyt słabo uformowany granulat, zbyt małe granulki, pył segregacja surowców, niehomogeniczny granulat

44 Granulacja mokra problemyzapobieganie nadmierne zwilżenie produktu zmniejszenie prędkości podawania lepiszcza zmniejszenie ilości wody (roztworu) zwiększenie prędkości mieszadła podczas granulacji nadmierne miejscowe zwilżenie produktu użycie dyszy atomizującej do podawania lepiszcza

45 Granulacja mokra problemyzapobieganie przerobiony granulat, zbyt duże granulki, bryły zwiększenie prędkości turbiny zmniejszenie prędkości mieszadła podczas granulacji skrócenie czasu granulacji

46 Granulacja mokra problemyzapobieganie zbyt słabo wyrobiony granulat, zbyt małe granulki, pył zwiększenie prędkości podawania lepiszcza zwiększenie ilości wody (roztworu) użycie lepiszcza o lepszych (bardziej odpowiednich) właściwościach zwiększenie ilości lepiszcza zwiększenie prędkości mieszadła podczas etapu zwilżania i granulacji wydłużenie czasu granulacji

47 Granulacja mokra problemyzapobieganie segregacja surowców, niehomogeniczny granulat (surowce wyjściowe o różnej gęstości nasypowej, różnych wielkościach i kształtach ziaren) optymalizacja prędkości mieszadła optymalizacja czasu mieszania

48 Granulacja fluidalna granulator fluidalny (fluid-bed granulator, FBG)

49 Granulacja fluidalna mechanizmFormowanie rdzeni przez cząstki surowca Łączenie rdzeni miedzy sobą Formowanie się złoża

50 Granulacja fluidalna etapy i parametry procesupodgrzewanie wstępne surowców objętość powietrza wlot., temp. powietrza wlot., temp. produktu zwilżanie, granulacja, suszenie objętość powietrza wlot., temp. powietrza wlot., temp. produktu, ilość i prędkość podawania lepiszcza, ciśnienie powietrza atomizującego suszenie objętość powietrza wlot., temp. powietrza wlot., zawartość wilgoci w produkcie

51 Granulacja fluidalna problemynieprawidłowo / nieodpowiednio uformowany granulat nadmierne zwilżenie produktu zbyt duże granulki, zbrylenia zbyt małe granulki, pył zbyt mała gęstość nasypowa produktu segregacja surowców, niehomogeniczny granulat

52 Granulacja fluidalna problemyzapobieganie nadmierne zwilżenie produktu zbyt duże granulki, zbrylenia zmniejszenie prędkości podawania lepiszcza zwiększenie temp. powietrza wlot i temp. produktu zwiększenie ciśnienia atomizującego zwiększenie objętości powietrza wlot.

53 Granulacja fluidalna problemyzapobieganie zbyt małe granulki, pył zmniejszenie temp. produktu zmniejszenie objętości powietrza wlot. zmniejszenie ciśnienia atomizującego użycie lepiszcza o lepszych (bardziej odpowiednich) właściwościach zwiększenie ilości lepiszcza zwiększenie stężenia lepiszcza skrócenie czasu suszenia

54 Granulacja fluidalna problemyzapobieganie zbyt mała gęstość nasypowa produktu (przyczyna: surowce o kształcie igieł, włókien) obróbka surowców (mielenie) wstępne zwilżenie surowców (przed rozpoczęciem podawania lepiszcza) zmiana technologii na granulację mokrą

55 Granulacja fluidalna problemyzapobieganie segregacja surowców, niehomogeniczny granulat (surowce wyjściowe o różnej gęstości nasypowej, różnych wielkościach i kształtach ziaren) zmniejszenie objętości powietrza podczas załadunku surowców (ewentualnie załadunek ręczny) zmiana surowca (dobranie surowca o innym rozdrobnieniu) podanie surowca (występującego w małej ilości) w postaci roztworu / zawiesiny 55

56 Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednieEtapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

57 Suszenie fluidalne czas procesu powinien być możliwie najkrótszytemp. procesu powinna być bezpieczna dla produktu wilgotność powietrza wlotowego powinna być możliwie niska (im niższa ty proces bardziej wydajny)

58 Suszenie fluidalne etapy i parametry procesuobjętość powietrza wlot., temp. powietrza wlot., temp. produktu chłodzenie

59 Suszenie fluidalne punkt końcowy procesuzawartość wilgoci [%] czas procesu temp. produktu / temp. powietrza wylotowego

60 Suszenie fluidalne etapy i parametry procesucel parametry wpływ na produkt suszenie obniżenie zawartości wilgoci objętość powietrza wlot. [m3/h] temp. powietrza wlot. [°C] twardość tabletek ścieralność zawartość API chłodzenie obniżenie temp. produktów (dla produktów wrażliwych)

61 Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednieEtapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

62 Ujednolicenie granulatusiatki do kalibracji

63 Ujednolicenie granulatutypy siatek siatki do kalibracji suchej siatka tarkowa, oczka okrągłe siatka płaska, oczka okrągłe

64 Ujednolicenie granulatutypy siatek siatki do kalibracji mokrej siatki płaskie, oczka prostokątne

65 Ujednolicenie granulatuwybór typu siatki kształt oczka zależy od etapu procesu (granulat mokry lub suchy) wielkość oczka mniejsza średnica oczka – drobniejszy granulat większa średnica oczka – grubszy granulat oczka płaskie – grubszy granulat oczka tarkowe – drobniejszy granulat, większa wydajność

66 Ujednolicenie granulatuwybór prędkości mieszadła większa prędkość – drobniejszy granulat i większa wydajność procesu wybór rodzaju mieszadła mieszadło o przekroju kolistym – granulat suchy i mokry mieszadło o przekroju czworokąta – granulat mokry i suchy (drobniejszy granulat i większa wydajność procesu)

67 Kalibracja / ujednolicenie etapy i parametry procesuujednolicenie / kalibracja granulatu cel parametry wpływ na produkt kalibracja uzyskanie pożądanej wielkości ziarna granulatu Ø siatki [mm] prędkość mieszadła [obr/min] twardość tabletek czas rozpadu ścieralność jednolitość masy uwalnianie API

68 Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednieEtapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

69 Homogenizacja etapy i parametry procesumieszanie / homogenizacja / mieszanie z surowcami fazy zewnętrznej cel parametry wpływ na produkt mieszanie homogenizacja smarowanie V kontenera [l] prędkość [obr/min] czas [t] jednolitość zawartości API jednolitość barwy twardość

70 Homogenizacja etapy i parametry procesuprzygotowanie mieszanki do bezpośredniego tabletkowania cel parametry wpływ na produkt kolejność załadunku surowców ograniczenie strat surowców - zawartość API jednolitość zawartości API jednolitość barwy pozytywny wpływ na proces mieszania / homogenizacji

71 Parametry mieszanki i granulatu

72 Parametry mieszanki do bezpośredniego tabletkowaniagęstość nasypowa luźna [g/ml] gęstość nasypowa ubita [g/ml] sypkość [sec/100 ml], kąt zsypywania rozdrobnienie zawartość wilgoci [%] ?

73 Parametry granulatu . gęstość nasypowa luźna [g/ml]. gęstość nasypowa ubita [g/ml] . rozdrobnienie / kształt granulek . sypkość [sec/100 ml], kąt zsypu . porowatość . zawartość wilgoci [%] w granulacie (po suszeniu) w granulacie (po dodaniu surowców fazy zewnętrznej)

74 Gęstość nasypowa [g/ml]gęstość nasypowa luźna d bulk [g/ml] gęstość nasypowa ubita d tapped [g/ml] d tapped wsp. Hausnera = (Hausner ratio) d bulk zakres: od 1,0 (bardzo dobre właściwości tabletkujące) do 1,6 (bardzo słabe właściwości)

75 Gęstość nasypowa [g/ml]gęstość nasypowa luźna d bulk [g/ml] gęstość nasypowa ubita d tapped[g/ml] (d tapped - d bulk) wsp. tabletk. = 100 % x (compressibility index) d tapped zakres: < 10 (bardzo dobre właściwości tabletkujące) > 38 (bardzo słabe właściwości)

76 Sypkość swobodny przepływ przez lejek masy M lub objętości V granulatu w jednostce czasu [g/sec, ml/sec] kąt zsypu, kat pomiędzy powierzchnia boczną a podstawą stożka utworzonego przez granulat zakres: 25° (bardzo dobre właściwości) > 66 ° (bardzo, bardzo słabe właściwości)

77 Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednieEtapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

78 Schemat procesu tabletkowania

79 Tabletkowanie parametry procesucel parametry wpływ na kompresja główna (właściwa) uzyskanie tabletki nacisk główny [kN] prędkość tabletkowania [tbl/h] twardość tabletek czas rozpadu ścieralność jednolitość masy uwalnianie API kompresja wstępna usunięcie powietrza z granulatu / mieszanki siła nacisku wstępnego [kN] wygląd

80 Tabletkowanie parametry procesucel parametry wpływ na napełnianie matryc uzyskanie pożądanej masy tabletki rodzaj i prędkość wiatraków napełniających [obr/min] jednolitość masy

81 Parametry tabletek Parametry fizyczne wygląd masa [mg] średnia masajednolitość masy czas rozpadu [min] twardość [N] ścieralność [%, Δ mg] grubość [mm] średnica [mm] Parametry chemiczne tożsamość zawartość API uwalnianie API czystość chemiczna czystość mikrobiologiczna

82 krzywki, wiatraki, stempleOPRZYRZĄDOWANIE krzywki, wiatraki, stemple

83 Krzywka napełniająca Wielkość krzywki napełniającej H [mm] teoretyczna głębokość napełnienia powiększona o 2 – 3 mm M H = (3) [mm] S x V

84 Masa tabletek masa tabletek jest determinowana parametrem głębokość napełnienia matrycy [mm] prawidłowa głębokość napełnienia jest zależna od krzywki napełniającej wybór wielkości krzywki zależy od gęstości nasypowej granulatu / mieszanki

85 Obliczanie głębokości napełnieniaPotrzebne dane: masa tabletki, M [mg] pole powierzchni podstawy tabletki, S [mm2] gęstość nasypowa, V [mg/mm3]

86 Obliczanie głębokości napełnieniaGłębokość napełnienia, H [mm] M H = [mm] S x V

87 Krzywka napełniająca Zbyt mała krzywka napełniającaniemożliwe uzyskanie nominalnej masy większa wartość odchylenia standardowego (RSD) dla masy tabletek

88 Krzywka napełniająca Zbyt duża krzywka napełniającaniepotrzebne wydłużenie czasu dozowania do matryc zmniejszenie precyzji dozowania (stempel dolny musi przebyć dłuższą drogę w tym samym czasie) większa wartość odchylenia standardowego (RSD) dla masy tabletek

89 Krzywka napełniająca Zbyt duża krzywka napełniająca (c.d.)wpływ na właściwości granulatu / mieszanki – spora część materiału podlega recyrkulacji wydłużenie drogi stempla dolnego powoduje zasysania większej ilości powietrza do matrycy (co może skutkować tendencją do wieczkowania)

90 Wiatraki / mieszadła

91 Wiatraki / mieszadła ilość ramionzasada: większa ilość ramion dla mniejszych tabletek, mniejsza ilość ramion dla większych tabletek

92 Wiatraki / mieszadła typ / kształt ramion poprawiają sypkość granulaturozbijają zbrylenia zmniejszają RSD masy tabletek dla granulatów o słabej sypkości sprzyjają nadmiernemu procesowi rozproszenia substancji poślizgowych (overlubrication) gorsze dla granulatów wrażliwych na powyższe zjawisko mogą przyczyniać się do obniżania twardości tabletek 16 ramion 8 ramion

93 Wiatraki / mieszadła typ / kształt ramionsprzyjają osiągnięciu / podniesieniu twardości tabletek bardziej odpowiednie dla granulatów wrażliwych na zjawisko overlubrication granulat jest przesuwany pomiędzy ramionami, nie ma dodatkowego mieszania bardziej wrażliwe na prędkość pracy 8 ramion

94 Wiatraki / mieszadła Podsumowanieilość ramion w zależności od masy tabletki rodzaj materiału (brąz, stal) kształt przekroju ramienia (kolisty, prostokątny) prędkość wiatraków - zapewniająca uzyskanie minimalnego RSD powinna być możliwie najmniejsza

95 Stemple

96 Stemple mają określony wymiary; (trzon): długość, średnica; część robocza: kształt średnica, grawer) wymiary trzonów stempli oraz matryc wykonywane są w kilku standardach (kompatybilnych z różnymi typami tabletkarek) różnice w długości pomiędzy poszczególnymi stemplami wynikają z: naturalnego zużycia szybsze zużycie z powodu stosowania dużych sił nacisku nieprawidłowego smarowania stempli podczas pracy interakcji części roboczej stempla z produktem

97 Stemple PROBLEMY duże rozrzuty w długości poszczególnych stempli (różnice w długości poza tolerancją) powodują problemy z uzyskaniem prawidłowej masy (zwiększają RSD masy tabletek) problemy z uzyskaniem prawidłowej twardości problemy z wyrzutem tabletki z matrycy problemy prowadzące do uszkodzenia tabletkarki

98 Stemple Problemy podklejanie stempliPrzywieranie granulatu do powierzchni stempla lub matrycy (sticking) Przywieranie granulatu do detali na stemplu (do graweru, kreski dzielącej) (picking) 98

99 Stemple Problemy podklejanie stempliprzyczyny sticking „klejące” właściwości granulatu / surowców niedostateczna ilość surowca poślizgowego zbyt słabo uformowany granulat (spora ilość pyłu) zbyt niski nacisk podczas tabletkowania nieodpowiedni kształt tabletki zbyt wysoka zawartość wilgoci w granulacie nieodpowiednio gładka powierzchnia stempla 99

100 Stemple Problemy podklejanie stempliprzyczyny picking ostre kąty znaków (litery, cyfry) w grawerze zbyt małe znaki „półwyspy, wyspy” tworzone przez znaki zbyt głębokie 100

101 TABLETKOWANIE SIŁA KOMPRESJI

102 Siła kompresji głównejdeterminuje ostateczne parametry tabletek twardość grubość czas rozpadu ścieralność siła nacisku głównego, zastosowana do uzyskania odpowiedniej twardości, powinna być możliwie najniższa

103 Siła kompresji głównejsiła nacisku stosowana podczas rutynowego tabletkowania produktu nie powinna przekraczać 80 % dopuszczalnego obciążenia stempla maksymalne dopuszczalne obciążenie stempla (wynika z możliwości technicznych stempla)

104 Siła kompresji wstępnejumożliwia usunięcie powietrza z matrycy zapobiega zjawisku wieczkowania zapobiega podklejaniu stempli podnosi twardość tabletek ! zazwyczaj wartość siły nacisku wstępnego powinna stanowić 10 – 30 % siły nacisku głównego (lub więcej nawet do 100 %)

105 Ustalenie wartości siły naciskuprojektowanie / optymalizację procesu tabletkowania należy rozpocząć od wyznaczenia charakterystyki – zależności twardości tabletki od siły nacisku (dla danej prędkości tabletkowania) należy wykonać próby tabletkowania w szerokim zakresie sił nacisku i dla różnych prędkości tabletkowania

106 Przykładowy wykresy zależności twardości tabletek od sił nacisku

107 Parametry procesu niska prędkość twardość średnia prędkośćwysoka prędkość twardość niska prędkość / wysoki nacisk twardość grubość masa (RSD) limit akceptacji (AQL) twardość (wieczko) ścieralność (wieczko) czas rozpadu uwalnianie ocena wyglądu (wieczko) siła kompresji wysoka prędkość / niski nacisk twardość grubość masa (RSD) limit akceptacji (AQL) ścieralność uwalnianie ocena wyglądu (podklejanie stempli)

108 Kapsułkowanie

109 Schemat procesu kapsułkowaniaUsuwanie napełnionych kapsułek Zamykanie kapsułek (cap) Napełnianie kapsułek (body) Selekcja nieotwartych kapsułek Otwieranie kapsułek (cap i body) Orientowanie kapsułek Podawanie kapsułek

110 Parametry kapsułek Parametry fizyczne wyglądmasa zawartości kapsułki [mg] średnia masa jednolitość masy masa wypełnionej kapsułki czas rozpadu [min] Parametry chemiczne tożsamość zawartość API uwalnianie API czystość chemiczna czystość mikrobiologiczna

111 Parametry procesu kapsułkowaniakapsułkowanie cel wpływ na napełnianie kapsułek (dozowniki) uzyskanie pożądanej masy wypełnienia kapsułki masa zawartości kapsułki masa wypełnionej kapsułki sprężanie (kompaktowanie) granulatu / mieszanki umieszczenie produktu w kapsułce czas rozpadu uwalnianie API prędkość kapsułkowania wydajność procesu

112 Kapsułkowanie ProblemyPrzyczyny technologiczne: masa kapsułek niska gęstość nasypowa, słaba sypkość granulatu / mieszanki optymalizacja technologii wytwarzania granulatu (jak dla tabletek) oklejanie dozowników tendencje granulatu / mieszanki do klejenia czas rozpadu / uwalnianie zbyt duży stopień kompaktowania granulatu / mieszanki optymalizacja parametrów kapsułkowania

113 Kapsułkowanie ProblemyPrzyczyny technologiczne: problemy z pustymi kapsułkami (zwykle spadek wilgoci i związane z tym problemy z otwarciem, zamykaniem, uszkodzeniami kapsułek) niewłaściwe przechowywanie (temp., wilgoć) zmiana / poprawa warunków przechowywania

114 alternatywa dla różnych metod granulacjiKompaktorowanie tzw. sucha granulacja alternatywa dla różnych metod granulacji

115 Kompaktorowanie zmiana postaci surowców (mieszanki surowców) w brykiet celem poprawy sypkości aglomeracja surowców poprzez kompresję

116 Kompaktory

117 Kompaktorowanie zalety uproszczony proces produkcyjny (mniej kroków, mniejsze zużycie surowców, mniej urządzeń) skrócony czas procesu i czas pracy operatorów poprawa właściwości zsypujących produktu zapobieganie zjawisku segregacji dość prosta zmiana skali wytwarzania

118 Kompaktowanie etapy i parametry procesudozowanie surowców grawitacyjnie / pneumatycznie / ręcznie kompaktowanie siła nacisku [kN], prędkość mielenie / kalibracja wielkość sita [mm]