1 Tema 10. Agentes AntiviralesClasificación Mecanismos de acción Mecanismos de resistencia Interferones e inmunomoduladores.
2 PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICANaturaleza de la infección vírica. - Dependencia celular - Síntomas tardíos Problemas en diagnóstico virológico. Dificultades del diagnóstico clínico.
3 PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICAParásitos intracelulares obligados Utilizan la maquinaria celular para la replicación Terapia dirigida a: Estructuras víricas claves para la replicación Estimulación de la respuesta inmunitaria innatas
4 Flint. Principles of Virology. 2009
5 QUIMIOTERAPIA Interfiere con:Una función vírica específica, ej. enzima Una función celular que el virus necesita para replicar. Si interfiere con una función celular: Debe ser crucial para el virus, pero no para la célula. o Solo la cél. infectada debe morir (Activación de la droga solo en cél. infectada)
6 Ejemplos de Virus que se Tratan con AntiviralesVirus Herpes simple Virus Varicela Zoster Citomegalovirus Virus de la Inmunodeficiencia Humana Virus de la Gripe A y B Virus Respiratorio Sincitial Virus de las Hepatitis B y C Papilomavirus Picornavirus
7 Flint. Principles of Virology. 2009
8 Repertorio Antiviral Flint. Principles of Virology. 2009
9 Reverse transcriptionMecanismo de Acción de los Antivirales Binding Fusion Reverse transcription Nuclear localization Uncoating Integration Transcription Splicing RNA export Genomic RNA mRNA Translation Modification Budding Assembly Maturation Endocytosis Lysosome
10 Mecanismo de Acción de los AntiviralesFlint. Principles of Virology. 2009
11 Mecanismo de Acción de los AntiviralesMurray. Microbiología Médica. 2009
12 Mecanismo de Acción de los AntiviralesObjetivos de los fármacos antivíricos Alteración del virus Unión Penetración y perdida de envoltura Síntesis de ARN Replicación del genoma Síntesis de proteínas Ensamblaje y liberación del virión
13 Alteración del virus Activos frente a virus con envolturaNonoxinol-9: VIH, VHS Ácido cítrico: Rinovirus
14 Unión Antagonistas de receptoresPéptidos específicos del receptor CCXCR5 (Maraviroc):VIH
15 Penetración y perdida de envolturaPlecoranil, metil isoxazol: Picornavirus Amantidina, Rimantidina: Virus de la Gripe A T20 (enfuvirtida): Bloquea cambio conformación gp41. Flint. Principles of Virology. 2009
16 Síntesis de ARN No es un buen objetivo terapéutico Ribavirina
17 Replicación del genomaLa mayoría de los antivíricos pertenecen a este grupo. Timidin-quinasa: Virus Herpes Transcriptasa Inversa: VIH, Hepatitis B
18 REPLICACION GENOMA VÍRICOAciclovir/ Valaciclovir Penciclovir/Famciclovir Ganciclovir Cidofovir Lamivudina Foscarnet Inhibidores Transcriptasa Inversa
19 MECANISMOS DE ACCIÓN Inhibición competitiva con nucleótidosTerminador de la cadena en síntesis Inactivación de las polimerasas por unión irreversible Mayor demanda de nucleótidos por el virus
20 Desoxy-timidina trifosfatoTIMIDIN-QUINASA Timidinquinasa Desoxy-timidina Desoxy-timidina trifosfato Timidinquinasa vírica o celular añaden el primer fosfato PO4 PO4 PO4 Quinasa celular añade los otros dos fosfatos
21 TIMIDIN-QUINASA Síntesis Normal DNA P A T P T P Terminador P G P GACG P-P-P P C P C P A P A Síntesis Normal DNA
22 ACTIVACIÓN DE ACICLOVIRMurray. Microbiología Medica. 2009
23 ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS Terminadores AZT azidotimidina DDI dideoxyinosinaDDC dideoxycitidina
24 Flint. Principles of Virology. 2009
25 Flint. Principles of Virology. 2009
26 Inhibidores de la Polimerasa No NucleósidosFoscarnet Acido fosfonoacético Murray. Microbiología Médica. 2009
27 Inhibidores de la Polimerasa No NucleósidosEfavirenz
28 Inhibición de la liberación:Ensamblaje: Inhibidores de la proteasa (Saquinavir, Ritonavir): VIH Inhibición de la liberación: Inhibidores de la neuraminidasa (Zanamivir, Oseltamivir): virus de la gripe
29 Búsqueda de inhibidores de la proteasaFlint. Principles of Virology. 2009
30 Estructura del la proteasa del VIH tipo 1 con los inhibidores indinavir y saquinavirFlint. Principles of Virology. 2009
31 Péptidos miméticos inhibidores de la ProteasaFlint. Principles of Virology. 2009
32 Mecanismo de Acción de los AntiviralesFlint. Principles of Virology. 2009
33 OTROS FÁRMACOS Cidofovir: Análogo nucleótido. Retinitis por CMVAdefovir: Análogo nucleótido. Hepatitis crónica V.H.B. Fomivirsen: Oligonucleótido sintético antisentido que inhibe ARNm. Retinitis por CMV Palivizumab: Anticuerpo monoclonal frente a V.R.S.
34 Mecanismos de resistencia los Antivirales
35 Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)Virus de la hepatitis B (VHB) Citomegalovirus (CMV)
36 Las ARN polimerasas son propensas al error Diversidad GenéticaLos virus de ARN evolucionan más rapidamente que los virus de ADN. Las ARN polimerasas carecen de actividad de correción Necesidad de tratamientos combinados
37 Variabilidad genética del VHBAusencia de mecanismos de reparación/corrección del ADN durante la replicación/transcripción. Acumulación de mutaciones. Un individuo/día: 1010 nucleótidos incorrectos. variantes genéticas (subpoblaciones) que se diferencian en su viabilidad, capacidad replicativa y resistencia a antivirales.
38 ALT elevada o normales, fluctuantes HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICAHepatitis crónica B ALT elevada o normales, fluctuantes HBsAg positivo DNA VHB > u/ml HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA
39 Virus de la inmunodeficiencia humana, tipo 1 (VIH-1)
40 Organización genoma VIHrev vpr vif tat 5’LTR gag pol env vpu 2258 2552 2553 3872 4233 5099 p15 (proteasa) p51 (transcriptasa inversa) p31 (integrasa) Procesamiento y maduración de gag/pol
41 Approved AntiretroviralsCBV T-20 Atripla DDC 3TC DLV Raltegravir Rilpavirine ABC TFV Truvada NVP Etravirine AZT DDI d4T EFV Trizivir FTC 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 RTI NFV Kaletra ATV Maraviroc PI SQV HG Fos-APV DRV NNRTI FI RTV TPV APV R5-Inh IDV Integr Inh
42 CLIP Chemistry BigDye® Terminator v3.1 Chemistry
43 Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)
44 Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)Flint. Principles of Virology. 2009
45 Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)Tratamiento y Carga Viral 33 variantes virales de VIH dentro del mismo paciente Flint. Principles of Virology. 2009
46 Puede ser más complejo aún!!Flint. Principles of Virology. 2009
47 INTERFERÓN Agente antivírico sintetizado por células vivas como resultado de una infección vírica, bacteriana, parasitaria o por contacto de esas células con ciertos compuestos inductores.
48 INTERFERÓN
49 TIPOS DE INTERFERÓN Tipo I Leucocitos, etcIFN alfa (interferón de leucocitos, unas 20 proteinas relacionadas) Leucocitos, etc IFN beta (interferón de fibroblastos) Fibroblastos, cél. epiteliales, etc Tipo II IFN gamma (interferón inmune) Ciertas células T activadas, NK.
50 INDUCCION DE INTERFERÓNIFN alfa y beta Infección vírica, ARN doble cadena, ciertos componentes bacterianos. Fuertes propiedades antivíricas. IFN gamma Antígenos, productos inductores de linfocitos Fuertes propiedades antitumoral
51 PROPIEDADES BIOLÓGICASInhibir la multiplicación viral. Traducción Transcripción Inhibir crecimiento celular. Inmunoestimulador/inmunodepresor Incrementa expresion MCH II en APC Cel. Th Incrementa potencial antivírico de los macrófagos Transmisión célula – célula.
52 PROPIEDADES BIOLÓGICASMurray. Microbiología Medica. 2009
53 Interferón-alpha, Interferón-betaInterferon receptor induction of 2’5’oligo A synthase induction of ribonuclease L induction of a protein kinase ds RNA ds RNA 2’5’oligo A activated 2’5’oligo A synthase activated ribonuclease L activated protein kinase ATP ATP phosphorylated initiation factor (eIF-2) 2’5’oligo A mRNA degraded inhibition of protein synthesis
54 Murray. Microbiología Medica. 2009
55 OTRAS FUNCIONES INTERFERÓNInmunomodulador Incrementa expresión MHC I. Cel. T citotóxicas Activa cel. NK Puede matar todas las cel. infectadas por virus. Citoquina Crecimiento, diferenciación y comunicación celular Específico de especie
56 USO TERAPÉUTICO IFN Anti-vírico Activación macrófagos Anti-tumoralE.j.: Interferon-alfa uso aprobado para algunos casos de VHC y VHB agudos y crónicos. Herpes, HPV, Rinovirus, VIH. Activación macrófagos Interferon se ha usado en e.j. lepra lepromatosa, leishmaniasis, toxoplasmosis. Anti-tumoral E.j. melanoma, Sarcoma de Kaposi,… Esclerosis múltiple Interferon-beta
57 EFECTOS SECUNDARIOS S. GRIPAL MÉDULA ÓSEA Fiebre MalestarCansancio Dolores musculares Granulocitopenia Trombocitopenia NEUROTOXICIDAD
58 Path of Drug Discovery Flint. Principles of Virology. 2009