1 Terapie bezinterferonowe pWZW CAFP RAFAŁ KRYGIER SCCA IC AFP IC Annals of Medicine and Surgery 2014 3, 71-76 Terapie bezinterferonowe pWZW C w NZOZ „Gemini” NZOZ Przychodnia specjalistyczna „Gemini” Żychlin

2 Leki bezpośrednio działające na HCV Direct-Acting Antiviral Agents (DAA)NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B NS3/4A Protease Inhibitors (PI) Duża siła p/wirusowa Ograniczenia w genotypach 1b Niska bariera oporności NS5B Nucleos(t)ide Inhibitors (NI) Pośrednia siła p/wirusowa Wszystkie genotypy Wysoka bariera oporności This slide lists the direct-acting antiviral agents that are going to replace peginterferon and ribavirin. The classes include NS3/NS4A inhibitors, which are the protease inhibitors, and NS5A inhibitors, which interfere with the HCV replication complex. These are both very potent, but they have lower barriers to resistance. The NS5B nucleoside polymerase inhibitors, which include sofosbuvir, have intermediate to high potency and a very high barrier to resistance. Because these drugs bind to the enzyme’s catalytic site, resistance is achieved at great fitness cost. It is very difficult to generate a viable mutation that confers resistance to sofosbuvir. Finally, the NS5B nonnucleoside polymerase inhibitors also have intermediate potency. They do not bind directly to the polymerase, creating a lower barrier to resistance, but they are another weapon in our therapeutic armamentarium. NS5A Inhibitors Duża siła p/wirusowa Wszystkie genotypy Niska bariera oporności NS5B Nonnucleoside Inhibitors (NNI) Pośrednia siła p/wirusowa Ograniczenia w genotypach Niska bariera oporności

3 Klocki do układania terapii interferon nie jest już głównym składnikiem terapiiNS5B PEG IFN NS3 NS5B NNI NS5A RBV X HCV, hepatitis C virus; NNI, nonnucleoside inhibitor; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response. The building blocks for HCV treatment include inhibitors of the NS3 protease, NS5B polymerase (both nucleoside and nonnucleoside), NS5A, and ribavirin in some instances. Peginterferon is no longer an essential part of this structure.

4 Viekierax + Exviera Paritaprevir NS3/4A Ombitasvir: NS5A PIRTV boosting (wydłużenie czasu półtrwania paritaprewiru Ombitasvir: NS5A PI W jednej tabletce z NS3/4A Dasabuvir: nienukleozydowy NS5B PI NS3 NS5B NNI NS5A RBV NNI, nonnucleoside inhibitor; RBV, ribavirin; RTV, ritonavir. One of the regimens that will likely be approved includes a protease inhibitor ABT-450, now called paritaprevir. This protease inhibitor is coformulated with ritonavir to increase the peak, trough, and overall exposures and to allow once-daily dosing. ABT-450/ritonavir is combined with an NS5A inhibitor, ombitasvir, as a single, once-daily tablet. This single tablet is dosed with the nonnucleoside polymerase inhibitor dasabuvir, and the regimen is given with ribavirin.

5 HARVONI Sofosbuvir NS5B Ledipasvir NS5A Ledipasvir/sofosbuvirAktywność w G1-6 HCV Ledipasvir NS5A Aktywność w G1a i 1b HCV Ledipasvir/sofosbuvir 1tabletka/1 raz dziennie (90/400 mg) NS5B NS5A FDC, fixed-dose combination; GT, genotype; HCV, hepatitis C virus. Sofosbuvir is also under evaluation as a fixed-dose combination regimen with ledipasvir, a once-daily NS5A inhibitor with high potency against genotype 1 HCV infection. 1. Lawitz E, et al. EASL Abstract 1219.

6

7 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016 Journal of Hepatology DOI: ( /j.jhep )  Przedstawiane zalecenia zostały  przygotowane przez EASL w 2016r i w niektórych przypadkach mogą nie odzwierciedlać w pełni informacji zawartych w ChPL  produktów, których dotyczą, a także nie przedstawiają stanowiska podmiotów odpowiedzialnych w przedmiotowym zakresie. Konieczne jest zapoznanie się z aktualnymi ChPL-ami.

8 ChPL Viekirax- jest od 18.08.2016. Już bez rybawiryny było 24 tygodnieBadanie TURQUOISE-III: BEZPIECZEŃSTWO STOSOWANIA I SKUTECZNOŚĆ 12-TYGODNIOWEJ TERAPII NIEZAWIERAJĄCEJ RYBAWIRYNY W LECZENIU PACJENTÓW Z MARSKOŚCIĄ WĄTROBY ZAKAŻONYCH GENOTYPEM 1b HCV Jordan J. Feld, Christophe Moreno, Roger Trinh, Edward Tam. AGATE-I: WYSOKI ODSETEK SVR U PACJENTÓW Z PRZEWLEKŁĄ INFEKCJĄ GENOTYPEM 4 HCV I SKOMPENSOWANĄ MARSKOŚCIĄ WĄTROBY LECZONYCH OMBITASWIREM/PARYTAPREWIREM/RYTONAWIREM I RYBAWIRYNĄ .Tarik Asselah, Christophe Hezode, Roula B Qaqish, Magdy ElKhashab

9 Zdarzenia niepożądane (TEAEs) AGATE-IWiększość zdarzeń niepożądanych miała charakter łagodny i umiarkowany. Większość zdarzeń niepożądanych wystąpiła w trakcie pierwszych 12 tygodni w obu ramionach. Ramię A: 12 tyg. N = 60* Ramię B: 16 tyg. Każde zdarzenie niepożądane, n (%) 48 (80) 56 (93) Zdarzenie niepożądane prowadzące do przerwania terapii D/C Ciężkie zdarzenie niepożądane†, n(%) 4 (7) Zgon Najczęściej występujące zdarzenie niepożądane TEAEs, n (%)  Astenia 11 (18) 19 (32)  Zmęczenie 10 (17) 20 (33)  Ból głowy 14 (23)  Niedokrwistość 9 (15) 12 (20)  Świąd‡ 5 (8) *Jeden pacjent został pierwotnie włączony do ramienia 16-tyg, ale otrzymał leczenie 12-tyg. †Żadne ciężkie zdarzenia niepożądane nie były uznane za związane z terapią DAA. Dwa przypadki niedokrwistości zostały uznane za związane z RBV). ‡Statystycznie istotna różnica pomiędzy ramieniem 12tygodniowym a 16-tygodniowym<(.05 by Fisher’s exact test).

10 Ledipasvir/Sofosbuvir as the First HCV Single Tablet Regimen (STR)‡ Ledipasvir/Sofosbuvir as the First HCV Single Tablet Regimen (STR) 2014 10

11 LDV/SOF Clinical Development 1087 Cirrhotic Subjects Enrolled‡ LDV/SOF Clinical Development 1087 Cirrhotic Subjects Enrolled ELECTRON LONESTAR ION-2 SOLAR-1 SOLAR-2 Nosocomial HCV ION-4 HCV/HIV Co-infection LONESTAR-3 France GT 4,5 Bleeding Disorders ION-3 Re-treatment ION-1 ELECTRON-2 Egypt GT 4 Korea/ Taiwan GT 1 Japan GT 1 French ANRS HCV/HIV Co-infection Russia GT 1,3 Australia TAP IVDU ERADICATE HCV/HIV Co-infection SYNERGY Immediate Post-liver Transplant Post-renal Transplant Sickle Cell Anemia SIRIUS Brain Imaging Study GT 1 GT 1/3 GT 1, incl. PI failures GT 4/5 GT 4 Special populations References for cirrhotic subjects GT 1/4 Enrolling cirrhotics GT 1/3/6

12 ‡ Real-World Analyses of LDV/SOF for 8 Weeks in >6,500 HCV GT1 Treatment-Naive, Non-cirrhotic Patients Primary Analysis: Per-protocol SVR12 outcomes among patients eligible to receive 8 weeks of LDV/SOF from HCV-TRIO, IFI, Temple University/Burman’s Pharmacy, and Kaiser 786/ 798 141/ 144 18/ 18 454/ 458 195/ 202 167/ 167 232/ 236 249/ 250 138/ 145 518/ 527 235/ 237 Overall >65 yrs HIV/HCV co-infection White Black F0 F1 F2 F3 GT1a GT1b Secondary analysis: Meta-analysis of 6 additional real world cohorts (n=5,637) Per protocol SVR12 was 96% (2196/2293) with 8 weeks LDV/SOF and 97% (3251/3344) with 12 weeks LDV/SOF Similar risk for relapse between 8 and 12 weeks LDV/SOF (P=0.508) Sundaram V, AASLD 2016, Poster LB-16

13 ‡ ION-3 (GT 1, Treatment-Naive, Non-Cirrhotic, LDV/SOF ± RBV x 8 or 12 weeks) Efficacy and Relapse in Subjects with Baseline HCV RNA < 10 Million IU/mL SVR 12 (%) 156/163 160/171 160/166 LDV/SOF LDV/SOF + RBV LDV/SOF 8 weeks 12 weeks LDV/SOF 8 weeks LDV/SOF+RBV 12 weeks Relapse Rates < 10M 3.1% (5/163) 4.1% (7/171) 1.2% (2/166) Relapse Rates > 10M 11.5% (6/52) 4.4% (2/45) 2.0% (1/50) HARVONI®, SmPC, Gilead Sciences, June 2015; Kowdley K, et al. N Engl J Med 2014;370: ; Jacobson I, et al. AASLD, 2014, Poster #1945. Data on File, Gilead Sciences Data represents 77% of total number of individuals (500/647)

14

15 HCC nawet po eradykacji wirusa HCV

16 Zyski z SVR inne niż włóknienie

17 29 ośrodków uczestniczących w badaniu EpiTer-1Gdynia A. Klewenhagen K. Witczak-Malinowska Gdańsk T. Smiatacz Olsztyn J. Citko Giżycko A. Lachowicz-Wawrzyniak Wałcz Chomczyk Strokowska Białystok J. Pogorzelska R. Flisiak Bydgoszcz J. Wernik W. Halota Poznań B. Rozpłochowski I. Mozer-Lisewska Żychlin R. Krygier Warszawa H. Berak A. Horban Zielona Góra M. Matukiewicz J. Smykał Wrocław I. Orłowska E. Tuchendler K. Simon G. Madej Łódź Piekarska A.Berkan-Kawińska M. Jabłkowski Z. Deroń Wrocław B. Dobracka R. Szynkowski Bolesławiec J Hałubiec Bytom B. Sobała-Szczygieł A. Boroń-Kaczmarska Kielce D. Zarębska-Michaluk W. Kryczka Lublin J. Krzowska-Firych K. Tomasiewicz Częstochowa E. Jezierska Chorzów M. Kaczmarczyk W. Mazur Katowice J Musialik M. Hartleb A. Więcek Mysłowice E. Janczewska Kraków B. Postawa- Kłosińska Racibórz I. Olszok Kraków B. Baka -Ćwierz Łańcut A. Ruszała R. Pleśniak J. Sieklucki Kraków J. Loster A. Garlicki Cieszyn B. Korcz-Ondrzejek B. Szlauer

18 Ankieta terapii (Ter) n=6786 Ankieta genotypowa (Epi) n=9800Miasto Nazwisko kierownika jednostki Nazwisko osoby zgłaszającej kontaktowy N SVR TERAPIA - skuteczność różnych rodzajów terapii HCV stosowanych w latach (do 31 marca 2016) należy uwzględnić chorych z programów NFZ, a także programów wczesnego dostępu (np. Advex, Amber, Harvest, darowizny BOC, SMV, SOF) Genotyp 1a PegIFN+RBV BOC+PegIFN+RBV TVR+PegIFN+RBV SMV+PegIFN+RBV SOF+PegIFN+RBV SOF+RBV SOF+SMV±RBV OBV/PTV/r+DSV±RBV SOF/LDV±RBV ASV+DCV SOF+DCV±RBV inne (napisz jakie) Genotyp 1b AlfIFN+RBV Genotyp 1 (w przypadku braku identyfikacji subgenotypu) Genotyp 2 Genotyp 3 Genotyp 4 OBV/PTV/r +DSV±RBV Genotyp 5 Genotyp 6 Ankieta terapii (Ter) n=6786 Ankieta genotypowa (Epi) n=9800 n=6786 n=9800

19 Genotypy EpiTer-1 GT1 GT3 GT4 inne (2013-2016) n=9800 Gdynia N=37Gdańsk N=494 Olsztyn N=119 Giżycko N=83 Wałcz N=57 Bydgoszcz N=523 Białystok N=184 Żychlin N=61 Poznań N=426 Warszawa N=1428 Zielona Góra N=536 Łódź N=834 Lublin N=394 Wrocław N=938 Kielce N=380 Częstochowa N=74 Bolesławiec n-=62 Górny Śląsk N=1691 Kraków N=918 GT1 Łańcut N=137 GT3 Racibórz N=252 GT4 Cieszyn N=172 inne

20 Genotyp 1a ≥2,4% Polska=2,4% Efficacy of HCV treatment in Poland at the turn of the interferon era – the EpiTer study Clin Exp HEPATOL 2016; 2, 4: 138–143 2. Białystok 3,3% Poznań 10,1% Zielona Góra 6,2% Bolesławiec 3,2% Żychlin 6,6% Cieszyn 3,5% Warszawa 2,7% Częstochowa Kraków 2,6% Łódź 5,8% Prevalence of HCV genotypes in Poland – the EpiTer study. Clin Exp HEPATOL 2016; 2, 4: 144–148

21 Skuteczność terapii PegIFNa + RBV w zależności od genotypów HCV w latach 2013-2016EpiTer-1 (stan na ) SVR 29 ośrodków n=4 832 53%

22 Skuteczność różnych terapii stosowanych u zakażonych genotypem 1b lub 1 (niezróżnicowanym) w latach EpiTer-1 (stan na ) SVR 29 ośrodków n=5 520 54%

23

24 EPCLUSA Dziękuję za uwagę

25 ± skompensowana marskość#LB-11, Gane: EXPEDITION-IV: Bezpieczeństwo i skuteczność schematu G/P u dorosłych pacjentów z pwzwC GT1-6 i niewydolnością nerek G/P 300/120 mg QD (N=104) Glecaprevir (GLE, ABT-493) and Pibrentasvir (PIB ABT-530) 4 8 12 GT1–6 ± skompensowana marskość TN or TExperienced (IFN- or SOF-zawierające schematy) eGFR <30 mL/min/1.73 m2 czas (tygodnie) Faza 3 Pojedyncze ramię Otwarte SVR12 (%) Demografia N=104 Wcześniej leczeni, IFN / SOF, n (%) 42 (40) / 2 (2) Skompensowana marskość, n (%) 20 (19) HCV genotyp, n (%) GT1a / GT1b / GT1 other GT2 GT3 GT4 / GT5 / GT6 23 (22) / 29 (28) / 2 (2) 17 (16) 11 (11) 20 (19) / 1 (1) / 1 (1) CKD stadium 4 / 5, n (%) eGFR <15 mL/min/1.73 m2, n (%) Dializa, n (%) 13 (12) / 91 (88) 86 (83) 85 (82) LB-11: EXPEDITION-IV: Safety and Efficacy of GLE/PIB in Adults with renal impairment and Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1 – 6 Infection Edward J. Gane3, Eric Lawitz2, David Pugatch1, George V. Papatheodoridis4,14, Norbert Bräu5,15, Ashley S. Brown6, Stanislas Pol7, Vincent Leroy8, Marcello Persico9, Christophe Moreno10, Massimo Colombo11, Eric M. Yoshida12, David R. Nelson13, Yang Lei1, Matthew P. Kosloski1, Federico J. Mensa1 1AbbVie, North Chicago, IL; 2The Texas Liver Institute, University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX; 3Liver Unit, Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand; 4Medical School of National and Kapodistrian, University of Athens, Athens, Greece; 5James J. Peters VA Medical Center, Bronx, NY; 6Imperial College Healthcare, London, United Kingdom; 7Groiupe Hospitalier Cochin-Saint Vincent De Paul, Paris, France; 8Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, Grenoble, France; 9Internal Medicine and Hepatology Unit, University of Salerno, Salemo, Italy; 10CUB Hôpital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium; 11Ospedale Maggiore Policlinico, University of Milan, Milan, Italy; 12University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada; 13Department of Medicine, University of Florida, Gainsville, FL; 14Laiko General Hospital of Athens, Athens, Greece; 15Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY Background: Combinations of first-generation direct acting antiviral agents (DAAs) have demonstrated high rates of sustained virologic response (SVR) in patients with chronic hepatitis C virus (HCV). However, HCV patients with severe renal impairment have limited treatment options. Glecaprevir (GLE, formerly ABT-493) and pibrentasvir (PIB, formerly ABT-530) are two pangenotypic DAAs that have potent activity against HCV NS3/4A and NS5A, respectively. Neither compound undergoes significant renal excretion which makes them potentially suitable for patients with renal disease. Phase 1 studies demonstrated no clinically relevant increases in the exposure of GLE/PIB in patients with renal disease compared to those with normal renal function. Here we report on the safety and efficacy of GLE/PIB administered for 12 weeks in GT1-GT6 HCV-infected patients with severe renal impairment (GLE was identified by AbbVie and Enanta). Methods: Participants had GT1-6 chronic HCV infection and were either treatment-naïve (TN) or treatment-experienced (TE) with interferon- or sofosbuvir-based regimens and either had no cirrhosis or compensated cirrhosis. An eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 was required at screening. Patients were treated with GLE/PIB 300mg/120mg once daily for 12 weeks. The primary efficacy endpoint was SVR12. Safety is assessed in all patients who received at least 1 dose of the study drugs. Results: A total of 104 participants (76% male and 62% white) were enrolled in this study, of whom 42% were TE and 19% had compensated cirrhosis. Patients had either GT1 (52%), GT2 (16%), GT3 (11%), GT4 (19%), GT5 (1%) or GT6 (1%) chronic HCV infection and had either CKD stage 4 (13%) or stage 5 (87%); 82% were on dialysis. SVR4 was achieved by 103/104 (99%) patients. The patient not achieving SVR4 prematurely discontinued treatment. Most treatment emergent adverse events (AEs) were mild or moderate in severity. Of the 24% of patients who experienced serious AEs, none were related to study-drug. Four AEs (4%) led to study-drug discontinuation and one patient died after achieving SVR4 due to a serious AE not-related to study drug (intracerebral hemorrhage). Conclusions: The fixed dose combination of GLE/PIB administered once daily for 12 weeks was well tolerated in patients with severe renal impairment with 99% of patients achieving SVR4. Serious AEs were considered unrelated to study drugs and associated with the patients’ underlying comorbidities. These results suggest that GLE/PIB is a suitable option for patients with advanced renal disease and support the pangenotypic efficacy of this regimen. Complete SVR12 data will be presented at the conference.

26

27 Posdumowanie Na przestrzeni leczyliśmy około 150 osób z przewlekłym WZW C. Skuteczność „ery interferonowej” to około 80 %. Era DAA to jak dotychczas prawie 98%. 2. Nadal czeka około 180 osób w kolejce do programu. Zakażeni HCV ww. są w większości u nas diagnozowani (badania laboratoryjne, genetyczne i Fibroscan), przygotowani i wyleczeni. Stały napływ nowych chorych mamy dzięki zaplanowanym i realizowanym badaniom przesiewowym u pacjentów z oddziałów zabiegowych oraz krwiodawstwu (biorcy prep. krwi 20 lat temu) Czekają na leczenie pacjenci z genotypem 3 – leki już dostępne w niektórych krajach. Liczymy na dobrą współpracę z płatnikiem, powszechność badań przesiewowych i chęci do pracy naszego zespołu oraz nowe bezpieczne i tańsze leki.