1 Tipos de Receptores Receptores en membrana celularAsociados a proteínas G Con un región TM (actividad quinasa intrínseca o asociada) Canales iónicos Receptores intracelulares Factores de transcripción

2 Tirosin Quinasas ReceptorasEnzimas asociadas a membrana Cómo transmiten señal de fuera hacia dentro? Unión de ligando lleva a oligomerización Unión de ligando estimula actividad enzimática Activa cascada intracelular: proliferación, diferenciación, sobrevivencia, modulación de metabolismo

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5 EGFR, ErbB, HER InsR, IGFR PDGFR,c-kit, FGF

6 Hormonas cuyos Receptores tienen actividad de Protein QuinasasFactor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) Factor de crecimiento de fibroblastos(FGF) Factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) Factor de crecimiento epitelial (FGF) Factor de crecimiento vascular-endotelial (VEGF) Factor de crecimiento nervioso (NGF) Insulina Insulin-like growth factor (IGF)

7 Unión de ligando al receptorDimerización y fosforilación de tirosinas intracelulares del “activation lip” Aumento de actividad de tyr-kinasa Fosforilación de más residuos de tirosina

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9 Módulos Proteícos en la Transmisión de SeñalesLa transmisión de señales ocurre mediante interacciones proteína-proteína y proteína-lípido basada en módulos proteícos Muchas proteínas señalizadoras tienen más de un módulo Esto permite ensamblaje de complejos funcionales de señalización Dominios importantes: SH2, SH3, PTB

10 Un oncogen y su productoEl gen ras y p21ras Un oncogen y su producto Un gen encontrado primero en el virus rat sarcoma Ras celular normal: proteína G pequeña Activa procesos celulares cuando GTP está unido y es inactiva cuando GTP ha sido hidrolizado a GDP Formas mutantes (oncogénicas) de ras tienen actividad GTPásica muy disminuida y permanecen activas por largos períodos Crecimiento y actividad metabólica excesivos – causa tumores

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13 Unión de hormona causa dimerizacióny fosforilación de Tyr citosólicas en R

14 Unión de GRB y Sos acopla el Ra Ras inactivo

15 Sos promueve disociación de GDP de Ras;GTP se une y Ras activo se disocia de Sos

16 CASCADA DE MAPKs Activación de Ras  Activación de PK Fosforilación de PK

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18 Activacion de MAPK conlleva a la transcripción de genesTCF: Ternary Complex Factor SRF: Serum Response Factor SER: Serum Response Element

19 Ras-GDP Ras-GTP GEF GAP Raf MEK ERK GAP: GTPase Activating Protein

20 Remodelam. de pared celularSeñal extracelular Ferormona Ayuno Alta osmolaridad Shock hipotónico Deprivación de C y N MAPkinasa Fus Kss Hog Mpk Smk1 Respuesta extracelular Apareamiento Filamentación Síntesis de osmolitos Remodelam. de pared celular Esporulación SEÑALES QUE ACTIVAN CASCADA MAPK EN LEVADURAS

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22 Hormonas cuyos Receptores se asocian con Protein QuinasasInterferon a, b y g Eritropoyetina Interleuquinas Leptinas Receptor de células T Receptor de células B Familia JAK Familia Src

23 Dimerización y fosforilación de Tyr en labios de activaciónFosforilación de residuos de Tyr adicionales Receptores de citoquinas

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26 EpoEpoR JAK2 STAT5 GRB2 ó Shc Fosfolipasa Cg PI3quinasaActivación transcripcional Ras MAPKinasa Activación transcripcional o represión Elevación de Ca2+Activación transcripcional o represión; modificación de otras proteínas Protein kinasa BActivación transcripcional de otras proteínas celulares

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29 Protein-Tirosin FosfatasasLas enzimas que defosforilan Tyr Algunas PTPasas son proteínas integrales de membrana Existen también muchas PTPasas solubles PTPasas citoplasmáticas tienen dominios catalíticos N-term. y dominios regulatorios C-terminal Todas las PTPasas de membrana tienen dominio catalítico citoplasmático, un solo segmento transmembrana y un sitio extracelular de reconocimiento

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31 Ins se une a IR, sufre autoPi y Tyr C-termInsR fosforila a IRS-1 en residuos de Tyr Dominio SH2 de Grb se une a PY de IRS. Sos se une a Grb, luego a Ras, quien cambia GDP x GTP Ras activado se une y activa a Raf-1 (MAPKKK) Raf fosforila a MEK en 2 Ser y lo activa. MEK Pi a ERK en Thr y Tyr y lo activa ERK se va al núcleo y Pi a factores de transcripción. p.ej. Elk, activándolo P-Elk se une a SRF y estimula transcripción de genes necesarios para división celular