1 TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR Ponente: Wilver F. Carbonel Luyo MIR IV Servicio de Oncología médica Complejo Hospitalario de Pontevedra Moderadora: Dra. Paula Jiménez Fonseca Tutora de Residentes HUCA OVIEDO, Sesión 22 de Enero de 2012

2 TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR  Introducción  Toxicidades + frecuentes Hematológica Rash. Mucositis. Neumonitis. Metabólica.  Conclusiones  Introducción  Toxicidades + frecuentes Hematológica Rash. Mucositis. Neumonitis. Metabólica.  Conclusiones

3  Biología molecular: permitió identificar blancos moleculares.  Terapia “individualizada”: no está libre de efectos adversos.  Introducción mTORC1, mTORC2, and PI3K-AKT pathway. Available at: http://ww.cellsignal.com/pathways/akt-signaling.jsp TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR

4  Inh. mTOR: Sirolimus Everolimus Temsirolimus  Inicialmente, usado en la profilaxis del rechazo de órganos trasplantados.  Actualmente, estándar en CCCR y LCM, usado en CM, sarcoma, TNE, ASECG, etc. Slomovitz B M, Coleman R L Clin Cancer Res 2012;18:5856-5864 TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

5 Inh. mTOR son bien tolerados, pero no exentos de efectos adversos: Rash cutáneo Estomatitis Hiperglicemia Hiperlipidemia Neumonitis Toxicidad hematológica G3-4 Inh. mTOR son bien tolerados, pero no exentos de efectos adversos: Rash cutáneo Estomatitis Hiperglicemia Hiperlipidemia Neumonitis Toxicidad hematológica G3-4 TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

6  Introducción Toxicidad cutánea Tox. Metabólica Hiperlipidemía Tox. Metabólica Hiperlipidemía Tox. Metabólica Hiperglucemia Tox. Metabólica Hiperglucemia TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR

7 CARACTERISTICAS: -Rash maculo-papular o acneiforme. -En ocasiones: xerosis, eccema, cambios en color de piel. -En cara y cuello en las 2 primeras ss. -Puede haber o no prurito.  La + común. Temsirolimus 47-76% Everolimus 25-50%  Inicio: 2 primeras semanas.  Inh. EGF  maduración queratinocitos y cél. Folículo piloso LLa + común. Temsirolimus 47-76% Everolimus 25-50% IInicio: 2 primeras semanas.  Inh. EGF  maduración queratinocitos y cél. Folículo piloso  Toxicidades + Frecuentes Rash Scott A, Karnat A and Brenner A. Common toxicities of mammalian target of rapamycin inhibitors. Targ Oncol 2011;6:125-129 TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

8  Toxicidades + Frecuentes Rash  MANEJO: - Prevención: crema emoliente con fotoprotección. - Tratamiento exfoliante: -Peróxido Benzoílo gel 5% (oxyderma ®)1-2 v/día Tópico -Tretinoina crema (Retirides ®) 1 v/día Tópico - Antibiótico: -Eritromicina Sol 2% o Toall unidosis 2v/día Tópico. -Clindamicina Sol 1% (Dalacin tópico ®) 2v/día - Si no hay mejoría: Tto vía oral -Doxiciclina 100mg/24h 12 ss -Minociclina 100mg/12h 12 ss -Si prurito: anti-histamínicos VO MMANEJO: -P-Prevención: crema emoliente con fotoprotección. -T-Tratamiento exfoliante: -P-Peróxido Benzoílo gel 5% (oxyderma ®)1-2 v/día Tópico -T-Tretinoina crema (Retirides ®) 1 v/día Tópico -A-Antibiótico: -E-Eritromicina Sol 2% o Toall unidosis 2v/día Tópico. -C-Clindamicina Sol 1% (Dalacin tópico ®) 2v/día -S-Si no hay mejoría: Tto vía oral -D-Doxiciclina 100mg/24h 12 ss -M-Minociclina 100mg/12h 12 ss -S-Si prurito: anti-histamínicos VO Scott A, Karnat A and Brenner A. Common toxicities of mammalian target of rapamycin inhibitors. Targ Oncol 2011;6:125-129. Mehé E, Morelon E, Lechaton S, et al. Cutaneous adverse event in renal transplant recipients receiving Sirolimus-based therapy. Transplantation 2005; 79:476-482 TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

9  Incidencia: 20 -70 %  Dosis dependiente. Disminuye a < dosis  Aparecen tempranamente en el 1º ciclo.  Inicio: 1 ª semana.  No está asociado a otros signos GI.  Incidencia: 20 -70 %  Dosis dependiente. Disminuye a < dosis  Aparecen tempranamente en el 1º ciclo.  Inicio: 1 ª semana.  No está asociado a otros signos GI. Chuang P, Langone AJ (2007) Clobetasol ameliorates aphthous ulceration in renal transplant patients on sirolimus. Am J Transplant 2007; 7:714-717. De Oliveira,MA, Martiins F, Wang Q, et al. Presentation and management of mTOR Inhibitor-associated stomatitis. Oral oncol 2011; 47:998- 1003 CARACTERISTICAS: -L-Lesiones aftosas, pequeñas y superficiales. -H-Halo eritematoso periférico. -E-En labios, lengua y paladar blando. Raro en paladar duro. -N-No peudomembrana, típica de mucositis por QT o RT. Mucositis TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

10  MANEJO: Medidas generales Tratamiento: - Clobetasol gel 0,05% top 2 v/día o - Dexametasona 0.1 mg/mL sol 2veces/día. Mejoria en 3-7 días 1,2 - Si sobreinfección fúngica: Nistatina enjuagues, Fluconazol o clotrimazol. - G4: Si no hay mejoría, discontinuar tratamiento  MANEJO: Medidas generales Tratamiento: - Clobetasol gel 0,05% top 2 v/día o - Dexametasona 0.1 mg/mL sol 2veces/día. Mejoria en 3-7 días 1,2 - Si sobreinfección fúngica: Nistatina enjuagues, Fluconazol o clotrimazol. - G4: Si no hay mejoría, discontinuar tratamiento Chuang P, Langone AJ (2007) Clobetasol ameliorates aphthous ulceration in renal transplant patients on sirolimus. Am J Transplant 2007; 7:714-717. De Oliveira,MA, Martiins F, Wang Q, et al. Presentation and management of mTOR Inhibitor-associated stomatitis. Oral oncol 2011; 47:998-1003 Porta C, Osanto S, Ravaoud A, et al. Management of adverse events associated with the use of everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2011; 47: 1287-1298. Mucositis TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

11 Neumonitis  Incidencia: Everolimus 38% Temsirolimus 29% ( 31% sintomático ).  + Frecuente en enf. preexistente.  Media de inicio: 108 días (rango, 24 -257 d).  Mayoría asintomática.  Mecanismo: No claro  Síntomas + comunes: tos, disnea y fatiga.  Incidencia: Everolimus 38% Temsirolimus 29% ( 31% sintomático ).  + Frecuente en enf. preexistente.  Media de inicio: 108 días (rango, 24 -257 d).  Mayoría asintomática.  Mecanismo: No claro  Síntomas + comunes: tos, disnea y fatiga. 1. Dabydeen D,Jagannathan J,RamaiyaN, et al.Pneumonitis associates with mTOR inhibitors therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: Incidence, radiographic findings and correlaton with clinicall outcome. Eur J Cancer 2012;48:1519-1524. 2. Albigas L Chamming`s F, Duclos B, et al. Incidence and management of mTOR inhibitor-associates pneumonitis in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23: 1943-1953. 3. Appleby L, Morrissey S, Bellmunt J.Treatment-Related Toxicity with Targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence-Based Practice and Best Practices. Hematol Oncol Clin N Am 2011; 25:893–915 TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

12 Neumonitis 1. Dabydeen D,Jagannathan J,RamaiyaN, et al.Pneumonitis associates with mTOR inhibitors therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: Incidence, radiographic findings and correlaton with clinicall outcome. Eur J Cancer 2012;48:1519-1524. 2. Albigas L Chamming`s F, Duclos B, et al. Incidence and management of mTOR inhibitor-associates pneumonitis in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23: 1943-1953. 3. Appleby L, Morrissey S, Bellmunt J.Treatment-Related Toxicity with Targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence-Based Practice and Best Practices. Hematol Oncol Clin N Am 2011; 25:893–915 CARACTERISTICAS RADIOLÓGICAS: -Opac. “vidrio deslustrado”, opac. reticulares y/o consolidaciones. -Afectan + 1 lóbulo y predominan los inferiores (subpleural). -Menos frecuente: Distribución peribroncovascular 1,2 TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

13 1 Albigas L Chamming`s F, Duclos B, et al. Incidence and management of mTOR inhibitor-associates pneumonitis in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23: 1943-1953. 2 Mendez-Vidal MJ, Martinez E, Montesa A, et al. Management of adverse events of targeted therapies in normal and special patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer metastasis Rev 2012; 31 (suppl 1): 819-827. Comprobar si tiene Rx. Tórax o TCAR reciente. Si hay Enf. pulmonar pre-existente: Recomendar PF. Si existe EPID: Tener precaución y realizar seguimiento estricto. Educar al paciente. Inicio del tratamiento con Inh. mTOR Comprobar si tiene Rx. Tórax o TCAR reciente. Si hay Enf. pulmonar pre-existente: Recomendar PF. Si existe EPID: Tener precaución y realizar seguimiento estricto. Educar al paciente. Inicio del tratamiento con Inh. mTOR Clínica Respiratoria Tos, disnea y/o fatiga. Clínica Respiratoria Tos, disnea y/o fatiga.  Ex. Radiológicos: Rx y TCAR.  Pruebas Funcionales  Ex. Radiológicos: Rx y TCAR.  Pruebas Funcionales  Descartar : Infecciones, otro tumor u otras complicaciones Neumonitis no infecciosa Infección / otras causas G 1:Asintomática G 2A: Tos lev - mod G 2B: Tos sev, disnea G 3: Interf. ABVD, O2 G 4: Riesgo Vital Monitorizar : -Clínico: 2 sem -Radiológico: 4sem. OPCIONAL Monitorizar : -Clínico: 2 sem -Radiológico: 4sem. OPCIONAL  No ajuste de dosis.  No tto específico.  No ajuste de dosis.  No tto específico. Seguimiento: Clínico: c/8 ss TC AR: c/8 ss Seguimiento: Clínico: c/8 ss TC AR: c/8 ss Monitorizar -Clínico: 1-2sem -Rx: 4 sem. Monitorizar -Clínico: 1-2sem -Rx: 4 sem. Monitorizar : -Clínico: 1 sem -Rx: 2 sem Monitorizar : -Clínico: 1 sem -Rx: 2 sem  Ingreso hospitalario.  Probable ingreso UCI / Soporte ventilatorio.  Interrupción / Suspensión permanente Tto.  Ingreso hospitalario.  Probable ingreso UCI / Soporte ventilatorio.  Interrupción / Suspensión permanente Tto. Evaluación pulmonar funcional FBC con LBA y BAS. Corticoides. Si infección intercurrente: ATB Reportar evento. Evaluación pulmonar funcional FBC con LBA y BAS. Corticoides. Si infección intercurrente: ATB Reportar evento. Retirada permanente del Inh mTOR Reducción de dosis. Si no mejora : Corticoides Reducción de dosis. Si no mejora : Corticoides Seguimiento hasta la mejoría: Clínico: c/ 2-3 semanas. TC AR: c/4 ss. Si G1: considerar escalada de dosis Seguimiento hasta la mejoría: Clínico: c/ 2-3 semanas. TC AR: c/4 ss. Si G1: considerar escalada de dosis Tos estable : NO ajuste. Empeoramiento : Ajuste dosis. Tos estable : NO ajuste. Empeoramiento : Ajuste dosis. Seguimiento: Clínico: c/4 ss. TC AR: c/6 - 8 ss. Seguimiento: Clínico: c/4 ss. TC AR: c/6 - 8 ss. MANEJO 1,2

14  Introducción Toxicidad cutánea Tox. Metabólica Hiperlipidemía Tox. Metabólica Hiperlipidemía Tox. Metabólica Hiperglucemia Tox. Metabólica Hiperglucemia TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR

15  Toxicidad Metabólica Hiperglucemia  Incidencia infraestimada. Temsirolimus (20-25%) G3-4:11% Everolimus (9-50%) G3-4:12%  > incidencia si episodios previos. Mecanismo :  Incidencia infraestimada. Temsirolimus (20-25%) G3-4:11% Everolimus (9-50%) G3-4:12%  > incidencia si episodios previos. Mecanismo : Traslational Suppresor eukaryotic iniciation factor4E-Binding Protein 4E-BP1 GLUT1 - Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of Metabolic Effects Associated with Anticancer Agents Targeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928. - Appleby L, Morrisey S, Bellmunt J and Rosenberg J. Management of treatment-Related Toxicity with targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence- Based Pactice and Best Practices. Hemato Oncol Clin Nam 2011: 25; 893-915 - Wullschleger S, Loewith R, Hall M. mTOR signaling in growth and metabolism. Cell 2006; 124: 471-484. S6 Kinasa TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

16 MANEJO  Screening y monitorización  Objetivos - Ptes sin historia de DM. - Ptes con historia de DM. - Glucemia en ayunas: < 160 mg/dL, - Glucemia al azar: 500 mg/d) G3 Sx (250-500 mg/dL) G4 (>500 mg/d) Valorar en 2 semanas : No mejoria/Gluc al azar >200mg/dL AÑADIR SULFONILUREA No mejoria/Gluc al azar >200mg/dL AÑADIR SULFONILUREA Gluuc ayunas > 160 mg/dL o Gluc azar > 200 mg/dL VALORAR AÑADIR INSULINA Gluuc ayunas > 160 mg/dL o Gluc azar > 200 mg/dL VALORAR AÑADIR INSULINA Gluc pre-comidas 2V/día Valorar en 1 semana -Considerar sueroterapia IV y/o ingreso si deshidratación -Insulina + IC Endocrino. -Considerar sueroterapia IV y/o ingreso si deshidratación -Insulina + IC Endocrino. Gluc pre-comidas 3V/día y antes de acostarse. Valorar en 1 semana Gluuc ayunas/azar >250 mg/dL Retirar mTOR y reiniciar con glucosa < 250 mg/dL y No Sx Gluuc ayunas/azar >250 mg/dL Retirar mTOR y reiniciar con glucosa < 250 mg/dL y No Sx

17  Incidencia G3 – 4: 3 %  Patrón:  CL total, LDL y TG.  Frecuencia de  LDL desconocida. (NO presente en CTCAE ver. 4).  Mecanismo: Fenotipo Metabólico“de ayuno” Vía mTOR-S6K1 y la activación Receptor nuclear PPAR  2.  Incidencia G3 – 4: 3 %  Patrón:  CL total, LDL y TG.  Frecuencia de  LDL desconocida. (NO presente en CTCAE ver. 4).  Mecanismo: Fenotipo Metabólico“de ayuno” Vía mTOR-S6K1 y la activación Receptor nuclear PPAR  2. Hiperlipemia 1.Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of Metabolic Effects Associated with Anticancer Agents Targeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928. 2.Wullschleger S, Loewith R, Hall M. TOR signaling in growth and metabolism. Cell 2006; 124: 471-484. TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

18 MANEJO  LDL: MANEJO  TG: TG : 150 – 299 mg/dL Comprobar analítica con perfil lipídico reciente. Si hay Enf. pre-existente. Si existe RCV. Educar al paciente. Inicio del tratamiento con Inh. mTOR Comprobar analítica con perfil lipídico reciente. Si hay Enf. pre-existente. Si existe RCV. Educar al paciente. Inicio del tratamiento con Inh. mTOR TG : 300 - 499 mg/dL TG: ≥ 500 mg/dL  Cambio en estilo de vida.  Tratar LDL hasta objetivo.  Si hiperglicemia: Tratar  Cambio en estilo de vida.  Tratar LDL hasta objetivo.  Si hiperglicemia: Tratar  Cambio en estilo de vida.  Tratar LDL hasta objetivo.  Si Alto Riego CV: Considerar Tto con Fibratos.  Cambio en estilo de vida.  Tratar LDL hasta objetivo.  Si Alto Riego CV: Considerar Tto con Fibratos.  Cambio en estilo de vida.  Tratamiento con : - Fibratos. - Aceite Omega-3  Cambio en estilo de vida.  Tratamiento con : - Fibratos. - Aceite Omega-3 EVALUACION DE RIESGO CV No enf o riesgo de enf. CV Alto riesgo enf CV < 190 mg/dL < 100 mg/dL Ptes con LDL > 190 mg/dL Ptes con LDL > 190 mg/dL  Relativo en LDL > del objetivo  Relativo en LDL > del objetivo  Cambio en estilo de vida x 3 meses. Si LDL > que meta: - SI no ha recibido TTO, considerar inicio. - Si ya toma TTO.  dosis o añadir otro agente. Si LDL > que meta: - SI no ha recibido TTO, considerar inicio. - Si ya toma TTO.  dosis o añadir otro agente. Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of Metabolic Effects Associated with Anticancer Agents Targeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928. Appleby L, Morrisey S, Bellmunt J and Rosenberg J. Management of treatment-Related Toxicity with targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence- Based Pactice and Best Practices. Hemato Oncol Clin Nam 2011: 25; 893-915

19 T oxicidad cutáneo-mucosa, metabólica, pulmonar: frecuentes. Importante la información y prevención sobre todo si fc de riesgo. Pueden limitar los tratamientos y poner en riesgo la vida del paciente. Hay que alertar acerca de signos y/ó síntomas de alarma para consulta temprana. Valoración multidisciplinaria: necesaria (dermatología, neumología, endocrinología, nefrología, etc). CONCLUSIONES TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR