1 TRASPLANTE HEPATICO Objetivos Indicaciones de trasplante hepáticoSelección de candidatos Indicaciones de trasplante hepático Momento adecuado para el trasplante Priorización Contraindicaciones Donante Intervención Complicaciones Inmunosupresión

2 TRASPLANTE HEPATICO Selección de candidatosINDICACIONES EN PACIENTES ADULTOS (1) A) Colestasis crónicas: . Cirrosis biliar primaria . Colangitis esclerosante primaria B) Cirrosis no biliares: . Poshepatítica B y C . Alcohólica . Autoinmune . Por trastornos genéticos . Criptogénica

3 . Tóxico-medicamentosa . Etiología indeterminada, otrasTRASPLANTE HEPATICO Selección de candidatos INDICACIONES EN PACIENTES ADULTOS (2) C) Tumores hepáticos: . Hepatocarcinoma D) Insuficiencia hepática aguda grave (FHF): . Hepatitis vírica . Tóxico-medicamentosa . Etiología indeterminada, otras E) Otras enfermedades

4 TRASPLANTE HEPATICO Selección de candidatosINDICACIONES EN NIÑOS A) Atresia de vías biliares B) Enfermedades metabólicas . Tirosinemia . Glucogenosis . Fibrosis quística . Déficit de alfa-1-antitripsina . Síndrome de Criggler-Najjar I C) Hepatopatías víricas D) Tumores hepáticos

5 . Supervivencia esperada con trasplante TRASPLANTE HEPATICO Selección de candidatos MOMENTO ADECUADO PARA EL TRASPLANTE . Supervivencia esperada con trasplante (resultados obtenidos previamente) > . Supervivencia esperada sin trasplante (historia natural y factores pronósticos)

6 Ejemplo: Supervivencia actuarial en pacientes con cirrosis y hemorragia variceal

7 A) Cirrosis: TRASPLANTE HEPATICO Selección de candidatosMOMENTO ADECUADO PARA EL TRASPLANTE A) Cirrosis: - Hemorragia variceal, Child-Pugh B y C - Ascitis - Encefalopatía hepática - Colestasis crónicas: bilirrubina > 5 mg/dL prurito intratable, infección biliar recidivante B) Insuficiencia hepática aguda grave: - En el momento del diagnóstico (Criterios KCH, Beaujon, H.Clinic, otros,….)

8 C) Hepatocarcinoma: TRASPLANTE HEPATICO Selección de candidatosMOMENTO ADECUADO PARA EL TRASPLANTE C) Hepatocarcinoma: - Uninodular < 5 cm - Hasta 3 nódulos < 3 cm - No invasión de grandes vasos hepáticos - No metástasis extrahepáticas D) Otras enfermedades o circunstancias: - A discreción del médico tratante

9 TRASPLANTE HEPATICO Selección de candidatosCONTRAINDICACIONES GENERALES Ausencia de consentimiento informado Trombosis portal completa Enfermedades extrahepáticas graves, incluyendo patología psiquiátrica y obesidad mórbida (IMC> 35). Si i. renal valorar trasplante doble Infecciones extrahepáticas graves (Infección por VIH?) Edad avanzada (en Cataluña > 68 años) Escasa posibilidad de seguir controles y trat. post-Tx Ausencia de soporte familiar adecuado Hepatopatía extremadamente avanzada (riesgo quirúrgico inaceptable)

10 TRASPLANTE HEPATICO Selección de candidatosCONTRAINDICACIONES ESPECÍFICAS Neoplasias: período libre de enfermedad < 5 a. Alcoholismo: abstinencia < 6 m. , deterioro psicológico, peritación alcohológica desfavorable Drogadicción: actual o abstinencia < 2 a. VHB: DNA viral positivo por hibridación o PCR simple Hepatocarcinoma: nódulo único > 5 cm, más de 3 nódulos o el más grande > 3 cm,invasión tumoral vascular, metástasis extrahep. Hipertensión porto-pulmonar: P. pulmonar media > 45 mm Hg sin respuesta a vasodilatadores y índice cardíaco < 3 l/min/m2 Síndrome hepatopulmonar: pO2 basal < 50 mm Hg IHAG: edema cerebral incontrolable, fallo multiorgánico

11 TRASPLANTE HEPATICO Evaluación general de los candidatosHistoria clínica y exploración física Evaluación de la hepatopatía: General: pruebas convencionales de función hepática, FGS, ecografía-doppler, otras técnicas de imagen en función de datos concretos Específicas según patología: marcadores virales, estadiaje hepatocarcinoma Evaluación cardiocirculatoria: ECG, ecocardiograma (alcoholismo, edad > 60 a, sospecha cardiopatía), prueba de esfuerzo o de estrés con Dobutamina, Fondo de ojo, Rx directa abdomen (calcificaciones vasculares)

12 TRASPLANTE HEPATICO Evaluación general de los candidatosEvaluación respiratoria: Rx tórax, espirometría, gasometría arterial, otras si sospecha SHP ó HtPP Evaluación estado especto a E. Infecciosas: HIV, CMV, EBV, Herpes,Toxoplasma, Lúes, PPD, búsqueda focos sépticos Gr.sanguíneo, Ac anti-eritroc., Ac anti-HLA Otras: Hemograma, glicemia, f. renal, evaluación por Alcohologia, Neurología,…

13 DONANTE DE HIGADO CRITERIOS CLASICOS DE DONANTE CADAVERCriterios de aceptación: - Muerte encefálica - No enfermedades transmisibles - Hígado normal o poco alterado Compatibilidad donante-receptor: - Peso corporal - Grupo sanguíneo ABO

14 TRASPLANTE HEPÁTICO H. CLÍNIC. SITUACIÓN DICIEMBRE 2007Número de pacientes en lista: 93 Número de trasplantes desde Jun 1988: 1390 (85-90/año) Fecha inclusión en lista del paciente más antiguo: set. 05 Otros Otros CHC VHC Alcohol Cirrosis INDICACIÓN DE Tx ETIOLOGIA

15 ENFERMEDADES HEPÁTICAS: 10.000/AÑONÚMERO DE MUERTOS POR ENFERMEDADES HEPÁTICAS: /AÑO NÚMERO DE TRASPLANTES/AÑO: 1100 ACCESO AL TRASPLANTE: 10 %

16 DONANTES DE HIGADO PARA TRASPLANTEAUMENTO DEL NUMERO DE INJERTOS - Sensibilización de la opinión pública - Coordinador de obtención de órganos - Donantes marginales: . edad avanzada, esteatosis, hipotensión, asistolia, UCI prolongada, infección por VHC, infección latente por VHB (anti-HBc+) - Innovaciones técnicas: . split technique: 1 donante  2 injertos . trasplante secuencial o “domino” . donante vivo - Xenotrasplante?

17 TRASPLANTE HEPATICO PRIORIZACION EN LISTAAlerta ‘0’: pacientes con IHAG o Fallo primario En todas las otras circunstancias: Por tiempo de entrada en lista? Por gravedad de la enfermedad? MELD (Model for End-stage Liver Diseases) MELD = 10(0.957 ln(creat) ln (bil) ln(INR)

18 PROBABILIDAD DE MORIR EN LISTA DE ESPERA SEGÚN MELD EN EL MOMENTO DE ENTRAR EN LISTA% MUERTE A 3 MESES 10 4 15 8 20 14 25 24 30 38 35 54 40 67 45 80

19 INCONVENIENTES DEL MELDNecesidad de actualización frecuente: Semanal en pacientes hospitalizados Mensual en MELD >17 Trimestral en MELD < 17 MELD clínico – MELD ‘ponderado’ (re-Tx por problemas técnicos, EH recidivante, CHC, SHR, PAF, …) Disminución de mortalidad en lista de espera, pero aumento de morbi-mortalidad post-TX ??

20 INTERVENCION QUIRURGICATRASPLANTE HEPATICO INTERVENCION QUIRURGICA EN EL RECEPTOR Hepatectomía del hígado nativo Fase anhepática Implantación del injerto

21

22

23 Split para dos adultos

24 No recidiva de la enfermedadDominó/Trasplante hepático Secuencial Paciente Enf. Metabólica Paciente lista > 60 años Donante Anatomía Patológica No recidiva de la enfermedad

25 Uno para todos…

26 TRASPLANTE HEPATICO IMPLANTACION DEL INJERTO - Drenaje venoso hepático. Sustitución de vena cava inferior del receptor . Preservación de vena cava inferior del receptor; técnica de “piggyback”) - Anastómosis de vena porta - Anastómosis de arteria hepática - Anastómosis biliar

27 TRASPLANTE HEPATICO COMPLICACIONES DEL INJERTO- Malfunción primaria % - Complicaciones vasculares % - Complicaciones biliares % (donante vivo) ( %) - Rechazo % - Recidiva de la enfermedad variable

28 TRASPLANTE HEPATICO INMUNOSUPRESION Productos inmunosupresores:Inhibidores de la calcineurina (IC): tacrolimus, ciclosporina Corticoides Antimetabolitos: azatioprina, micofenolato Anticuerpos: antilinfocitarios, anti-receptor de IL-2 Otros: sirolimus, everolimus, myfortic, FTY720 Regímenes inmunosupresores: Inicial: IC + corticoides  micofenolato Mantenimiento: IC a dosis bajas - medianas

29 TRASPLANTE HEPATICO Recidiva de enfermedad pre-trasplanteEnfermedades asociadas a autoinmunidad:  Cirrosis biliar primaria  Colangitis esclerosante primaria  Hepatitis autoinmune Enfermedades virales:  Hepatitis B (HBIG + antivirales)  Hepatitis C Tumores:  Hepatocarcinoma  Colangiocarcinoma Alcoholismo y hepatopatías alcohólicas

30 REINFECCION POR VIRUS C CARACTERÍSTICASUniversal, reinfección muy temprana (García-Retortillo, 2002) Elevación GPT 2-5 meses post-Tx Inflamación lobulillar, apoptosis, ‘ballooning’ Colostasis y necrosis en fase aguda – mayor riesgo de evolución a formas graves Hepatitis colostásica fibrosante (<5 %) Cirrosis a los 5 años post-Tx: % Peor evolución en donante vivo?

31 REINFECCION POR VIRUS C MANEJOErradicar la infección pre-Tx con Peg-IF +RIBA: Child A ‘naive’ Child B con perfil virológico favorable Efectos secundarios frecuentes, reducción o suspensión habitual Eficacia muy escasa Tratar precozmente tras el Tx: Abandonado en la actualidad por ineficacia/riesgos Tratar en la fase de hepatitis crónica

32 HCV recurrence and antiviral treatmentNon controlled: Rdez-Luna, Transpl. 2004 Oton, AJT 2006 37 14 % 55 43 % Peg-IFN + RBV Neumann, Transpl. 2006 25 36 % Mukherjee, Transpl Proc. 2005 32 40 % SVR Treatment N Berenguer, LT2006 36 50 % Samuel, Gastro. 2003 IFN + RBV 21 % 28+24 Controlled:

33 Severe recurrence (F3,F4, HCF)Patients July 2001-September 2004 Inclusion (n=81) Baseline liver biopsy Severe recurrence (F3,F4, HCF) (n=27) GROUP C Peg-IFN 2b 1.5g/kg/w + RBV mg/d Follow-up liver biopsy (72w) Mild recurrence (F0-F2) (n=54) Randomization GROUP A No treatment (n=27) GROUP B Peg-IFN 2b 1.5 g/kg/w + RBV mg/d (n=27) Follow-up liver biopsy (72w) Follow-up liver biopsy (72w) 51 patients with baseline and follow-up HVPG determination Carrión, Gastroenterology, 2007

34 Baseline CharacteristicsA (n=27) B (n=27) 60 (31-70) 12 (2-18) * 27 (100) * 6.6 ( ) 183 (44-497) * 5(18) 11 (41) 11 (41) * 4(15)/12(44) * 9.0 ( ) * 16 (59)/ 8 (30) C (n=27) Age (y) Time from LT (m) Genotype 1b HCV-RNA (log10IU/ml) ALT (IU/L) Fibrosis stage (Scheuer) 0-1 2 3-4 FCH/chol. hepatitis HVPG (mmHg) Tacrolimus /CyA 62 (43-68) 15 (10-40) 23 (85) 6.4 ( ) 67 (33-621) 19 (70) 8 (30) 4.5 (2.5-12) 12 (44) / 15 (56) 58 (44-69) 17 (9-38) 23 (85) 6.4 ( ) 112 (27-712)* 16 (59) 11 (41) 5.0 ( ) 13 (48)/ 14 (52) Carrión, Gastroenterology,2007

35 Effect of antiviral treatment on liver fibrosis20 40 60 80 100 % of patients Stable Improved Worse P=0.002 A, (n=27) B, (n=27) C, (n=27) Multivariate analysis: Entire cohort (n=81) 5.0 (1.5-17) 0.01 OR (IC) p Treatment Histological response Groups A and B (n= 54) 3.7 (1.3-10) 0.009 Carrión, Gastroenterology,2007

36 COMPLICACIONES EXTRAHEPATICASTRASPLANTE HEPATICO COMPLICACIONES EXTRAHEPATICAS Infecciones % Tumores de novo % Insuficiencia renal % Hipertensión arterial % Diabetes mellitus de novo % Hiperlipidemia % Enfermedad cardiovascular % Complicaciones neurológicas % Osteoporosis, fracturas %

37 EVOLUCION A LARGO PLAZO. EXPERIENCIA H.CLÍNIC BARCELONA