1 TRASTORNOS DE LAS SUPRARRENALESDR. MEDINA

2 UBICACION Estructuras bilaterales pequeñasPesan alrededor de 5 g cada una Se localizan en el espacio retroperitoneal en el vértice de los riñones

3 SUPRARRENALES Medula o porción interna; Adrenalina NoradrenalinaCorteza(la mayor parte de la glándula) Glucocorticoides b Mineralcorticoides (ALDOSTERONA) c Hormonas sexuales (ANDROGENOS) La perdida total de la función corticosuprarenal es fatal en 4 a 14 días

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5 CORTEZA SUPRARRENAL Produce mas de 30 hormonas 3 capas:Zona glomerular(capa externa);produce mineralocorticoides Zona fascicular(zona media);produce glucocorticoides, androgenos Zona reticular(capa interna);produce hormonas sexuales suprarrenales, cortisol

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10 BIOSINTESIS Todas las hormonas secretadas por la corteza suprarrenal poseen una estructura similar, dado que todas ellas son esteroides sintetizados a partir del acetato y el colesterol En todos los pasos es necesario la presencia de una enzima especifica

11 VIAS DE SINTESIS

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16 CONTROL DE LA FUNCION CORTICOSUPRARRENALLa secreción de glucocorticoides y andrógenos suprarrenales es controlada por la ACTH producida por la hipófisis anterior Los niveles sanguíneos de los glucocorticoides son regulados por los mecanismos de retroalimentación negativo del sistema hipotálamo-hipófisis-suprarrenal(HSS) La hormona liberadora de corticotropina(CRH)es importante para el control de la liberación de ACTH

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18 SISTEMA DE RETROALIMENTACION HIPOTALAMO-HIPOFISIS-SUPRARENALEl nivel de cortisol aumenta a medida que aumenta el nivel de ACTH y disminuye a medida que declina el nivel de ACTH El aumento sérico de cortisol inhibe la liberación de ACTH mediante un mecanismo de retroalimentación negativa

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20 RITMO CIRCADIANO(VARIACIONES DIURNAS)El nivel sérico de ACTH esta sujeto a variaciones diurnas importantes, alcanza un valor máximo en horas tempranas de las mañanas(entre 6 y las 8 horas) y declina a medida que transcurre el día. Este fenómeno es debido a la actividad rítmica del SNC,lo cual determina picos bruscos de secreción de CRH y en consecuencia de ACTH Este patrón diurno esta invertido en personas que trabajan durante la noche y duermen durante el día

21 ALTERACIONES PULSATILES DE LA CONCENTRACION DE LA HORMONA ADRENOCORTICOTROFICA(ACTH) Y GLUCOCORTICOIDES EN EL CURSO DE UN PERIODO DE 24 HORAS

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23 CRH 41 aa Vida media larga:26 minPotencian su secreción:ADH y angiotensina II Inhiben su secreción: oxitocina y ACTH Neuronas CRH:núcleo paraventricular con extensión a la eminencia media También es producida por la placenta Sus niveles aumentan al final del embarazo y en el parto

24 Regulación neuroendocrina de ACTHEstiímulo pulsátil de CRH: secreción pulsátil de ACTH (independiente de cortisol) Factores que estimulan CRH:estress físico, emocional y químico (hipoglicemia), frío, cirugía, dolor, trauma, hipoxia, depresión, pirógenos y vasopresina Aumento de ACTH en el estress:mediado por vasopresina y CRH Niveles fisiológicos de cortisol no inhiben respuesta de ACTH al stress Glucocorticoides exógenos inhiben respuesta al stress

25 Regulación neuroendocrina de ACTHFeed back de cortisol:hipotálamo y pituitaria Feed back rápido:sensible a la tasa de cambio de cortisol (no nuclear) Feed back lento:nuclear:disminución de síntesis de ACTH Feed back corto: ACTH inhibe secreción de CRH

26 ACTH Sintetizada y secretada por corticotropo 39 aaPorción aminoterminal (1-18):responsable de acción biológica Patrón secretorio de -LPH, -endorfinas y porción aminoterminal(1-131) es similar a ACTH (aumentan en stress) Vida media corta: 7-12 min Secreción episódica

27 Regulación de las zonas de la corteza suprarrenalZona glomerular: sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Zona fascicular y reticular:ACTH

28 Respuesta al stress Secreción rápida luego de hipoglicemiaAbolido por dosis altas de glucocorticoides Mediación de IL-1 (estimula secreción de ACTH)

29 Inhibición por feedbackA nivel hipotalámico y pituitario Inhibición rapida de CRH y ACTH (10 min): depende de la tasa de incremento de cortisol(mecanismo no nuclear) Inhibición lenta de CRH y ACTH:depende de dosis y tiempo de administración de glucocorticoides (atrofia de z. Facicular y reticular) (Mecanismo nuclear

30 Circulación de cortisol y andrógenos suprarrenales10% de cortisol:libre,75%: unido a CBG y 15%:unido a albúmina CBG (50,000): producción hepática CBG: P4 ocupa 25% de CBG en embarazo Glucocorticoides sintéticos no se unen a CBG (excepto prednisolona) Aumento de CBG: estrógenos Albúmina:< afinidad que CBG. Unen A4, DHEA y Glucoorticoides sintéticos

31 Metabolismo de cortisol y andrógenos suprarrenalesConversión hepática Conjugación hepática (a. Glucorónico en posición 3 y 21) Depuración y metabolismo Conversión renal (conversión a cortisona por 11HSD evita unión con receptores de mineralocorticoides)

32 Conversión hepática Inactivación de cortisol por reductasasDihidrocortisol ; tetrahidrocortisol (3HSD) Cortisol; cortisona (11HSD) Cortisona ; tetrahidrocortisona Conversión a cortol, cortolona y 6 betaOHcortisol

33 Depuración y metabolismo de cortisolMetabolismo disminuido: niños, adultos mayores Depuración reducida: ayuno, gestación (aumento de CBG) Metabolismo de cortisol a 6 beta hidroxicortisol aumentado:neonato, embarazo, estrógenos, drogas (barbitúricos, mitotane, fenitoina, rifampicina)

34 Efectos de los glucocorticoides en el metabolismo intermediarioGluconeogénesis, depósito de glucógeno hepático en el ayuno Aumento de la producción hepática de glucosa Disminuye captación y metabolismo de glucosa muscular, disminuye síntesis proteica muscular y aumenta liberación de aa Aumenta lipólisis en tejido adiposo

35 Efectos metabólicos de los glucocorticoidesInhibición de fibroblastos, colágeno y tej. Conectivo Inhibición de formación ósea Estimulación de resorción ósea (aumenta excreción de hidroxiprolina) Potencia acción de PTH y Vitamina D3 en el hueso Reduce absorción intestinal de calcio Aumenta excreción urinaria de calcio

36 Efectos biológicos de los glucocorticoidesAcelera desarrollo de órganos fetales Inhibe crecimiento de niños (en exceso por inhibición de GH) Aumenta liberación de PMN Disminuye linfocitos, monocitos y eosinófilos de circulación Disminuye migración de células inflamatorias a la lesión

37 Efectos biológicos de los glucocortioidesInhibición de PL A2 (síntesis de PG) Inhibe secreción de IL-1 Aumenta gasto cardiaco Aumenta tono vascular (potencia efecto de catecolaminas) Regula la expresión de los receptores adrenérgicoas Regula la síntesis de renina

38 Efectos biológicos de los glucocorticoidesInhibición farmacológica de TRH, TSH y T4 Inhibición farmacológica de LH y rpta de LH a GnRH Incrementa tono intraocular (dosis farmacológica)

39 Efectos biológicos de los andrógenos adrenalesPrecursoes de testosterona y DHT En varones conversión de A4 a Testosterona (5% de producción de T) En mujeres: en fase folicular: A4-testosterona (60% de producción de T y 50% de producción de DHT) En mujeres : a mitad del ciclo:40% de producción de T

40 Mecanismo de acción de las hormonas esteroideasIngreso de la hormona al citosol Migración del receptor nuclear hacia el citosol Activación de los receptores en el citosol Ligazón nuclear del complejo hormona-receptor Interacción con el aceptor nuclear (DNA binding rico en cisteína) Intervención de la proteina del golpe del calor (HSP, 90 kDa) Ligazón con el elemento de respuesta de los glucocorticoides Expresión genética específica Transcripción del RNAm Respuesta biológica

41 EFECTOS METABOLICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

42 EFECTOS METABOLICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDESTRADUCCION CLINICA Desgaste muscular Hiperglicemia Hiperinsulinemia Hiperlipemia Redistribución de la grasa Aumento de peso

43 Cortisol ACTH ACTH FISIOPATOLOGIA DEL HIPERCORTISOLISMOResiste a la frenación Cortisol ACTH ACTH Glucocorticoides

44 HARVEY CUSHING ( )

45 SINDROME DE CUSHING Exógeno; por administración de glucocorticoides (iatrogénico) Endógeno; por producción excesiva de cortisol

46 SINDROME DE CUSHING EndógenoEsencia: alteración del feedback Dependiente de ACTH Enfermedad de Cushing: origen hipofisiario (forma hipofisiaria) Sindrome de ACTH ectópica: origen extrahipofisiario(sindrome de cushing ectopico) Independiente de ACTH: lesiones SR(variante suprarrenal) (adenoma, carcinoma, hiperplasia nodular suprarrenal autónoma)

47 Etiología del hipercortisolismoACTH DEPENDIENTE Tumor hipofisario (Enfermedad de Cushing) Sindrome de ACTH ectópico (carcinoide bronquial, timo, páncreas) Hiperplasia macronodular de suprarrenales ACTH INDEPENDIENTE Adenoma suprararrenal Carcinoma suparrenal Hiperplasia maconodular autónoma Hiperfunción por receptor anómalo.

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49 SINDROME DE CUSHING Manifestaciones clínicasObesidad Debilidad muscular, osteoporosis Fragilidad capilar, estrías Hiperandrogenismo: acné, hirsutismo H T A Trastornos menstruales Trastornos mentales Diabetes

50 Características clínicas del CushingObesidad % Rubicundez facial % Hirsutismo % Trastornos menstruales % HTA % Debilidad muscular % Lumbalgia % Estrías %

51 Almohadilla grasa Alteraciones en el metabolismo de los lípidos inducen una distribución singular del tejido adiposo que se acompaña de protrusión del abdomen, panículos grasos subclaviculares o espalda de búfalo en la parte posterior y una cara redonda y pletórica(cara de luna)

52 SINDROME DE CUSHING Una paciente femenina con adenoma hipofisiario productor de ACTH, se observa cara de luna, espalda de bufalo,aumento del bello facial y caída del cabello

53 Estrias

54 Características clínicas del CushingAcné % Alteraciones psíquicas % Insuficiencia cardíaca % Edema % Cálculos renales % Cefaleas % Poliuria y polidipsia % Hiperpigmentación %

55 HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIOEn Conn describió el primer caso de hiperaldosteronismo primario: Hipertensión arterial, hipokalemia, actividad plasmática de renina suprimida, concentración elevada y no supresible de aldosterona en plasma y en orina originado en un tumor suprarrenal. Históricamente se consideró que su prevalencia en la población de hipertensos era baja, entre el 0,05% y el 2%.

56 HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIOCuando se evaluaron rutinariamente pacientes hipertensos, independientemente de la concentración de potasio plasmático, la prevalencia aumentó al rango actual entre el 5 y el 10%, lo que lo convierte en causa frecuente de hipertensión arterial secundaria.

57 DIAGNÓSTICO CLINICO Es más frecuente entre la tercera y sexta década de la vida. No tiene cuadro clínico patognomónico ni datos semiológicos peculiares, excepto aquellos atribuibles a la hipokalemia (calambres, polidipsia, poliuria y debilidad muscular).

58 DIAGNÓSTICO CLINICO El dato clínico más sugestivo de hiperaldosteronismo primario en un paciente hipertenso es la hipokalemia, espontánea o provocada. Sin embargo, los niveles normales de potasio no son suficientes para descartar el hiperaldosteronismo primario. Entre un 7 y un 38% de los casos publicados presentaban una concentración normal de potasio De estos, entre un 10 y un 12% tenían un tumor suprarrenal.

59 Hiperaldosteronismo primario Concepto actual :Todos los hipertensos pueden potencialmente tener un hiperaldosteronismo primario

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61 Feocromocitoma Prevalencia El feocromocitoma es poco frecuente.La prevalencia como hallazgo en autopsias es de 0,3 a 0,95%. La incidencia en hipertensos es del %. La incidencia anual es de: 2-8 casos x millon

62 Feocromocitoma Tumores que se generan la medula suprarrenal o cel. cromafines de los ganglios simpáticos. Producen, almacenan y secretan catecolaminas. Más comunes en mujeres, adultos jóvenes e hipertensos (0.1%).

63 FEOCROMOCITOMA

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66 MANIFESTACIONES CLINICASTriada clasica: palpitaciones, cefaleas, sudoración. Precordalgia, palidez, náuseas, disnea, ansiedad, temblor. Hta en picos, intervalos variables: horas, meses años. Duración: de segundos a días. Habitualmente ±15’. Episodios con o sin causa precipitante. Hta permanente. Epigastralgia.

67 MANIFESTACIONES CLINICASManifestaciones crónicas: HTA, hipotensión ortostática, temblor fiebre, pérdida de peso, hiperglucemia, sofocos constipación, palidez, hematuria indolora. Sindrome por secreción hormonal ectópica: Sindrome de Cushing (ACTH), hipercalcemia (PTH).

68 CUADRO CLINICO

69 INSUFICIENCIA SUPRARRENALPrimaria; Enfermedad de de Addison destruccion de las glandulas suprarrenales B. secundaria; alteración en el eje HHS

70 INSUFICIENCIA SUPRARRENALEstado en el cual la síntesis de cortisol es incapaz de proveer las necesidades del organismo.

71 FISIOPATOLOGIA DEL HIPOCORTISOLISMOACTH

72 INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIATuberculosis Autoinmune Cáncer Infecciones Cirugía Hemorragia Drogas

73 MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA INSUFICIENCIA SUPRARENAL

74 INSUF. SUPRARRENAL CRONICAPrimaria Hiperpigmentación Hipoglicemia poco frecuente Secundaria Sin hiperpigmentación Hipoglicemia frecuente Hipopituitarismo

75 Enfermedad de Addison

76 MANIFESTACIONES CLINICAS INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIANo aparecen hasta que el proceso destructivo afecta alrededor de el 90% de la glándula Las manifestaciones clínicas se relacionan con; Deficiencia de mineralocorticoides Deficiencia de glucocorticoides Hiperpigmentacion resultante de el aumento sérico de la ACTH

77 INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRONICA SECUNDARIAHipopituitarismo Déficit aislado de ACTH Suspensión aguda de tratamiento con GC

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81 HIPERPIGMENTACION Mas del 90% de los pacientes, ayuda a diferenciar entre la insuficiencia primaria de la secundaria Consecuencia de la elevación sérica de ACTH Piel color bronceado en áreas expuestas y no expuestas a la luz del sol Los pliegues normales y las áreas de compresión adquieren un tinte oscuro La encía color azul negruzco La secuencia de aminoácidos de la ACTH es similar a la de la hormona estimulante de los melanocitos

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86 TBC Suprarrenal

87 INSUFiFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDACuadro agudo de carencia de GC y MC con riesgo vital Causas: a)InsufIciencia SR Crónica preexistente agravada o descompensada por stress agudo (sepsis-cirugía-trauma, sindrome de Waterhouse-friderichsen) b)Suspensión brusca de Glucocorticoides exógenos Cuadro Clínico: intensificación de síntomas: pseudoabdómen agudo-vómitos profusos-compromiso de conciencia-shock-muerte

88 TRASTORNOS ENZIMÁTICOS SUPRARRENALESHiperplasia suprarrenal congénita Defectos congénitos de enzimas participantes en la esteroidogénesis (la más frecuente 21-hidroxilasa) Formas de presentación parcial de manifestación clínica menos severa y de aparición en épocas más tardías de la vida.

89 TRASTORNOS ENZIMÁTICOS SUPRARRENALESTodas se caracterizan por:  de producción de cortisol de ACTH por falta de feed-back (-) aumento en la síntesis de hormonas precursoras. Transtorno adrenal congénito más frecuente en niños

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92 TRASTORNO ENZIMÁTICO DE LA 21-HIDROXILASACorresponde al 95 % de los déficit enz. Forma Severa : Virilización del feto femenino sexo ambiguo-pseudohermafroditismo femenino. Varón: hipertrofia de genitales-1/3 asociado con défict de aldosterona: forma perdedora de sal: episodios de Crisis adrenales

93 Hipertrofia de clitoris

94 TRASTORNO ENZIMÁTICO DE LA 21-HIDROXILASAForma parcial de inicio tardío peripuberal: Mujer: hiperandrogenismo sin virilización Hombre: pubertad acelerada

95 HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA (VIRILIZACION)