1 Tratamiento de la Anemia en paciente adulto con Insuficiencia Renal Crónica Miriam Nieto Junio 2006

2 2 DEFINICION IRC (K/DOQI)  Daño en el riñon de >= 3 meses, que se manifiesta con daño estructural o anomalia en la funcion del riñon composicion sangre, composicion orina, pruebas de imagen FG ( 300 mg/dia), microalbuminuria(30-300 mg/dia). Creatinina solo NO: malnutricion, cirrosi,ancianos  FG< 60 ml/min/1,73 m2 con o sin daño en el riñon ** National Kidney Foundation`s Kidney Dialysis Outcomes And Quality Initiative

4 4 Comorblidades y complicaciones Anemia Hipertension ECV Diabetes Osteodistrofia Malnutricion, Acidosis metabolica Dislipemias Calidad de vida

5 5 Debemos intervenir para evitar complicaciones….. ANEMIA – PROBLEMAS ASOCIADOS – Cardiovasculares Aumento del gasto cardiaco Hipertrofia ventriculo izquierdo angina y otros síntomas isquémicos – Hipoxia  difusion pulmonar Hipoxia de los tejidos Alteraciones de la hemostasia – Disminución de la calidad de vida Fatigabilidad-somnolencia Falta de concentración Disfunción sexual

6 6 Cardio-renal anemia syndrome AnemiaLVH/ IM – Aumenta gasto cardiaco – Limita suministro de O2 a miocardio –  resistencia periferica: VD, disminuye viscosisdad sangre Mayor riesgo de mortalidad en paciente jovenes (25-35 años)

7 7 Asociación entre anemia y enf. cardiovascular: 1,37 Incremento de 15 mm Hg TA Sistólica 1,32 Disminución de 0,5 g/dl Hemoglobina RRUnidadParámetro Levin A y colb, Am J Kidney Disease 1999 Jul; 34 (1): 125-34

8 8 Anemia : Prevalencia Health Care Financial Administration Medical Evidence (Kidney Int 2001) 2728 pacientes al inicio de la dialisis 42,1% con Hto 30-33% 51% pacientes Hto

10 10 Causas de la anemia en la IRC: 1. Déficit en la síntesis de eritropoyetina (90% sintesis)

11 11 Causas de la anemia en la IRC: Déficit de Hierro Otras – Acortamiento de la sobrevida del glóbulo rojo (vida media de los eritrocitos disminuye de 120 a dias a 60 dias en CKD5) – Déficit de folato – Toxicidad urémica----Sub diálisis – Hiperparatiroidismo – Toxicidad por Aluminio – Hemólisis relacionada a la diálisis – Estado inflamatorio agudo y crónico

12 12 Caracteristicas Crónica Normocitica -normocrómica Arregenerativa,con disminución del recuento de reticulocitos. No relacionado con los niveles de EPO – Deficit de hierroMicrocitica – Deficit vitamina B12Macrocitica

13 13 Evaluación de la anemia IDENTIFICACION DE PACIENTE Y EVALUACION INICIAL – Todos los enfermos con IRC (ESTADIO 3, Diabeticos) – Controlada anualmente (screening) – Diagnostico de anemia (p5) Hombres < 13.5 g/dl Mujeres < 12 g/dl

15 15 ¿Cómo determinamos anemia? Hematocrito / Hemoglobina HEMATOCRITO (VCM x NºGR): Influenciado por el estado de hidratación Fluctuaciones más frecuentes Variaciones de alrededor de un 5% de valores pre y post diàlisis Variaciones relacionadas a la demora en el traslado de la muestra Medición no estandarizada HEMOGLOBINA: menos variabilidad Muestra inmediata a la punción prediálisis Mitad de semana Lípidos altos, leucocitosis y macroglobulinemia elevación falsa de Hb Método: Meta cian hemoglobina

16 16 Evaluación depositos de Hierro en IRC FERRITINA: – Medida de los depósitos tisulares de hierro y el modo de control de aportes de hierro Aumenta con inflamación crónica. Pueden Mostrar un nivel de depósito de hierro Y de saturación mayor que el real. – Mas relacionado con valores de hb en pacientes nd (relacionado en concentraciones muy bajas 25 ng/mcl –11 ng7mcl) – En pacientes en dialisis menos relacion TRASFERRINA : Moviliza el hierro de los depósitos a la médula La transferrina disminuye en desnutrición e inflamación, ambas frecuentes en hemodiálisis Relacion lineal entre la saturacion y la Hb (16-20%) Limitacion del uso

17 17 Evaluación depósitos de Hierro en IRC % GLOBULOS ROJOS HIPOCROMOS: – Examen simple, automatizado, mide concentración de Hb – Normal 7-10%. CONTENIDO DE Hb EN LOS RETICULOCITOS: – Automatizado – Ferropenia si < 26 pg (sensibilidad 100%, especificidad 80%)

18 ¿Cuáles son los objetivos a alcanzar en el tratamiento de la anemia en IRC? NFK/DOQI Mayo 2006

19 19

20 20 NFK/DOQI Mayo 2006 Hb ≥ 11 g/dl STRONG RECOMENDATION (22 EECC -- HD) – Hb altas (incluidas ≥ 12 g/dl) mejoria en resultados : disminucion de mortalidad, disminucion en hospitalizaciones, menor severidad de LVH. – Calidad de vida: relacion lineal (6-16 g/dl). El efecto apreciado es menor en pacientes ND que en PD o HD. No existe suficiente evidencia para recomendar como target concentraciones de Hb ≥ 13 g/dl en pacientes tratados con EPO

21 21 No > 13 g/dL Randomizados a Hb 13g/dl no muestran mejoria supervivencia, nº hospitalizaciones, LVH vs randomizados a Hb < 13g/dl. En cambio los efectos adversos fueros mayores. HD con CVD. Target Hb 14 g/dl vs. 10 g/dl Hb 14g/dl: – Mayor riesgo de muerte e infarto de miocardio (RR 1,3 IC95% 0,9 -1,9). Se suspendio. HD no CVD. Target Hb 13,5-14,5 g/dl vs. 9,5-11 g/dl Mayor nº de eventos cerebrovasculares (p= 0.045) Otros efectos adversos relacionados con nivel de Hb: Hipertension Hospitalizaciones, convulsiones,No relacionado Hb

22 22 Hemoglobina Objetivo ENFERMOS PREDIALISIS …Invertigacion – CREATE – CHOIR (suspendido por comité de seguridad) INVESTIGAR si existen pacientes pueden beneficiar de target mas altos, – Enfermos pumonar, Altitud, Trabajador activo, dialisis noctuna/diurna

23 23 NORMAS DOQI ERITROPOYETINA

24 24 Inicio de tto con EPO Asegurar depósitos de hierro con suplementos si es necesario Iniciar si Hb< 11 g/dl DIALISIS 80 – 120 UI/kg/sem SC 120-180 UI/Kg/sem IV PREDIALISIS 50-100 UI/Kg/semana Controles cada 2 semanas hasta estabilice nivel de Hb (tº mínimo) Posteriormente controles mensuales.

25 25 IV/SC DIALISIS IV por comodidad y seguridad. Menor eficacia Todos los pacientes con EPO SC mantienen Hb objetivo durante 26 semanas con un 27% de dosis menor que IV. Se necesita mas dosis de EPO – (15-50% para conseguir dosis objetivo). NO DIALISIS/PERITONEAL Subcutanea Semanal preferible

26 26 Frecuencia de administracion Dialisis peritoneal – Semanal SC Dialisis - No SC semanal - Prefiere IV postdialisis, aunque mas dosis * Para conseguir Hb objetivo IV a SC58%pacientes menos dosis 23% pacientes mas dosis SC a IV 28% pacientes menos dosis 49% pacientes mas dosis No es universal en todos los pacientes.

27 27 Eritropoyesis Day 0 Adapted from: Uehlinger DE, et al. Clin Pharmacol Ther. 1992;51:76-89. Hemoglobin (g/dL) NKF-K/DOQI ™ Target Range 12 11 8 7 9 10 Time Cell Production Cell Death New Steady State Accumulation Steady State Epoetin alfa Initiated

28 28 Evalucion respuesta. Titulacion dosis > 1g/dl en 4 semanas> 4% Hto en 4 semanas > 2g/dl en 8 semanas (EC aumento 0,7-2,5 g/dl en 4 semanas) REDUCCION 25% DOSIS – Hb ≥ 12 g/dl – > 1 g/dl /Hto > 4 % en 2 semanas – > 2-3 g/dl /Hto > 6-8% en 4 semanas AUMENTAR DOSIS 50% Hb < 1g/dl Hto < 2 -3% en 4 semanas

29 29 EFECTOS ADVERSOS: MAS FRECUENTES (> 10%): Hipertensión arterial – Rapidez ascenso Hb – Al inicio del tto – Monitorizar en todos pacientes. – Suspender cnd refractariedad a tto AntiHT Cefalea, nauseas, artralgia Síndrome tipo influenza (vía endovenosa) Reacciones locales EVENTOS TROMBOEMBOLICOS CONVULSIONES APLASIA CELULAR

30 30 APLASIA CELULAR Sospecha Ac Tras tto 4 semanas con EPO –  repentino de Hb 0,5-1g/dl/semana – Necesidad de transfusion 1-2 CH/sem – Recuento plaquetay leucos normal – Reticulocitos < 10000/µL Relacionado con administracion SC de Epo alfa por polisorbato 80 y material del envase.

31 Primer paso del tratamiento SATURAR DEPÓSITOS DE HIERRO

32 32 NORMAS K/DOQI Hierro

33 33 Epoetin alfa/ Erythropoietin Pluripotent Stem Cell Burst-Forming Unit-Erythroid Cells (BFU-E) Colony-Forming Unit-Erythroid Cells (CFU-E) ReticulocytesRBCs 10 Days 1–2 Days Erythro- blasts Proerythro- blasts Iron Bone MarrowCirculation Estado deficit de hierro, PERDIDAS AUMENTADAS 6 -7 mg por sesión, 1-1.2 g/ año. Toma de exámenes Sangramiento oculto (7% de los pacientes) Aumenta las necesidades en tto con EPO para eritropoyesis

34 34 Target FERRITINA – HD ≥ 200 ng/ – NO-HD ≥ 100 ng Nunca > 500 ng/ SATURACION TRANSFERRINA > 20% Con adecuados niveles de saturaion y deposito se logran Hb objetivo con un 30% menos de dosis de EPO. CHr ≥ 29 pg/cell Menos IV Fe

35 35 Valoracion Ferritina/transferrina  Ferritina/  o normal Hb – Perdidas de FE externas (sangrado, perdidas en dialisis) – SUPLEMENTOS FE  Ferritina/  Hb – Lo esperado cuando existe respuesta a la EPO. – MANTENER SUPLEMENTOS  Ferritina /  TSAT /  Hb Inflamacion. – SUPLEMENTOS???

36 36 Déficit funcional de Hierro: El Hierro no es capaz de ser entregado a la velocidad necesaria para mantener la eritropoyesis aunque exista suficiente Fe en los depósitos. TSat < 20% Ferritina Normal o aumentada

37 37 Criterio de eficacia FERRITINAS < 100 ng/ml Y TSAT< 20% 100 – 125 MG IV 8 -10 SESIONES (800-1200 MG) Esta dosis de carga puede darse en un plazo de hasta 3 meses Repetir la carga si Ferritina y TSat no han subido FERRITINA ( 100-800 ng/ml) Y TSAT 20-50% Dosis mantenimiento 25-125 MG IV SEMANAL (EECC: 22-65 MG/KG) FERRITINAS > 800 ng/ml TSAT > 50% SUSPENDER POR 3 MESES Y CONTROLAR

38 38 Evaluacion de resultados FERRITINA Y TRANSFERRINA Pacientes sin suplementosMensual Pacientes inician tratamiento: – Dosis de reposicion aguda1 semana – Dosis de reposicion paulatina2 semana Paciente con dosis de mantenimiento con EPO3 meses Paciente con dosis de mantenimiento SIN EPO3-6 meses Determinadas situaciones clinicas monitorizar: inflamacion, cirugia,sangrados, hospitalizacion…. TOMA DE MUESTRA SEPARADA AL MENOS 1-2 SEMANAS DE ULTIMA DOSIS DE Fe IV O TRANSFUSION.

39 39 Fe oral Malbsorcion: 20% de lo administrado Aumentada por ferropenia (no en paciente renal) Influida por el ph y quelantes. Quelantes del fósforo, quinolonas, bloqueadores H 2, bloqueadores de la bomba de H +, Mala adherencia por los efectos adversos: irritación gastrica y constipación. Adm asociado Ascorbico: no dosis necesaria, formacion de oxalatos. INDICADO Enfermos sin acceso Enfermos con hemodialisis peritoneal, mantenimiento HD con fenómenos de hipersensibilidad Fe IV HD con Hb 12g/dl, sin req de EPO y deficiencia de Fe DOSIS 200 mg Fe elemental ( repartidos en 2-3 dosis dia) Fe Oral

40 40 Fe intravenosa MEJORA LA RESPUESTA REDUCE DOSIS DE EPO

41 41 Compuestos de Fe disponibles: Fe DextránoFe Gluconato Fe Sacarosa Alta estabilidad Disponibilidad: lenta Riesgo reacción anafilàctica (RA) Sin daño tisular Estabilidad menor Disponibilidad inmediata RA: poco frecuente Necrosis hepática: posible Fe libre: alto Estabilidad media Disponibilidad : media RA: poco frecuente Necrosis hepática: NO Fe libre: escaso 1ml= 20mg Fe 5ml= 100mg Fe 5ml= 62.5 mg Fe 1ml= 50mg Fe 5ml= 100mg Fe Fe intravenoso

42 42 Fe sacarosa INDICADO Reposicion aguda(< 11g/dl) No es capaz de mantener los depósitos en hemodiálisis Fe oral no ha demostrado mas eficacia que placebo Si eficacia con/sin EPO (aumenta Hb (7.8 a 11 g/dl) ) Mala adherencia, mala tolerancia (a > tolerancia, < biodisponibilidad), interacciones múltiples y bloqueo intestinal Diluye en 100 cc SSF Atraviesa la placenta Suspender Fe oral 24 antes No necesita dosis de carga Existen estudios con ritmos de infusion mas cortos

43 43 Fe iv /Fe oral Dialisis DIALISIS

44 44 Fe iv/Fe oral No dialisis

45 45 Fe oral/Placebo Dialisis

46 46 Mas frecuentes: hipotension, disnea, dolor de cabeza artralgia, sincope,….Mas frecuentes: hipotension, disnea, dolor de cabeza artralgia, sincope,…. Sobresaturación secundaria a Hierro libre, mayor con Fe-sacaratoSobresaturación secundaria a Hierro libre, mayor con Fe-sacarato - Generación de radicales libres - Dosis mayores de 100 mg iv semanales de fe- sacarato no son recomendables Anafilaxia (IgE preformada contra dextrán).Anafilaxia (IgE preformada contra dextrán). Efectos adversos hierro IV

47 47 Daño parenquimatoso: Aumento de depósitos pero no fibrosis, no produce daño en forma aislada. Enfermedad coronaria: No existe asociación (stres oxidativo). Infecciones: El Hierro disminuye la fagocitosis in vitro, algunos trabajos muestran aumento de la infección en presencia de sobrecarga de Fe. Hierro intravenoso SOBRECARGA CRÓNICA:

48 48 Resistencia al tratamiento Necesidad de un aumento de dosis signitiva de Epo para ALCANZAr Hb OBJETIVO O MANTENER Hb NIVEL ESTABLE Fallo para aumentat Hb >11 g/dl a pesar de dosis de Epo> 500 UI/kg/semana Suplementos Fe SI – TTO EPO DOSIS PLENAS 450 UI/kg/semana IV 300 UI/Kg/semana SC – 4-6 MESES DE TTO. 30000 UI/Kg/semana

49 49 CAUSAS DE RESISTENCIA A LA EPO:  Déficit de Hierro (PRINCIPAL CAUSA)  Inflamación  Citoquinas  disminuye utilizacion fe (inh A. y la liberacion macrofagos)  inh crecmto eritroblastos  Malignidad  Hiperparatiroidismo severo  Diálisis inadecuada  Perdida sanguinea cronica  Desnutrición  Hemólisis  Anticuerpos contra la eritropoyetina  IECA

50 50 Medidas para disminuir el estímulo inflamatorio: Membranas biocompatibles Calidad de agua de diálisis y de reprocesamiento de dializadores Profesionalizar el reprocesamiento de dializadores Búsqueda de infecciones clínicas no evidentes Suplementos de vitaminas A, E, y C para disminuir el estrés oxidativo Futuras investigaciones: agentes que neutralicen las moléculas proinflamatorias o vasoactivas.

51 51 Otras terapias para la anemia: - L- CARNITINA ( FALTAN MAS ESTUDIOS) - ANDRÓGENOS ( EFECTIVIDAD PARCIAL ) ( EFECTOS COLATERALES) ¿ ES LA EPO DEL POBRE ?

52 52 Transplantes Susceptible de tto >70% estadio 3 Gran variabilidad en la FG entre pacientes y en el tº Factores: Funcion renal del injerto, deficiencia de Fe, inmunosuresores, infecciones e inflamacion Controversia: Acelera daño renal Hipertension Necesitan dosis mas altas EPO Poca evidencia de su uso, No EAC, pocos pacientes. Tendencia a mejorar la CV