1 “TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO”Dr.Antonio Vilches,FACP,FASN Profesor Titular de Medicina Jefe Sección Nefrología CEMIC

2 NEFRITIS LÚPICA Los pacientes con lupus pueden presentar otras lesiones renales no mediadas por IC El término se refiere a patrones de injuria glomerular vinculados con inmunocomplejos y sus secuelas La Nefritis lúpica es una enfermedad TRATABLE

3 LES PROPONGO DISCUTIR:La nueva clasificación histológica y la controversia clase IV-S (segmentaria) vs la IV-G (global) Cómo definir inducción, mantenimiento, respuesta, remisión y recaída Inducción y mantenimiento en formas proliferativas El tratamiento de la glomerulopatía membranosa lúpica y sus variantes

4 1.¿LA NUEVA CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA SIRVE?

5 ESTUDIO ORIGINAL DEL GRUPO DE CHICAGOPollack, Pirani y Schwartz, 1964

6 INCLUYE 14 CATEGORÍAS MUTUAMENTE EXCLUYENTES

7 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE II ASE OBSERVAN ZONAS CON INCREMENTO SEGMENTARIO DE LA MATRIZ Y CELULARIDAD MESANGIALES (FLECHAS)

8 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IIINMUNOFLUORESCENCIA- IgG CON DISTRIBUCIÓN MESANGIAL

9 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IIDEPÓSITOS ELECTRONDENSOS EN EL MESANGIO GLOMERULAR

10 NEFROPATÍA LÚPICA-CLASE III APROLIFERACIÓN FOCAL, CON LESIÓN NECROTIZANTE INICIAL Y RUPTURA (FLECHA) DE LA MB. TÉCNICA DE METAMINA PLATA

11 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE III ALESION PROLIFERATIVA FOCAL SEGMENTARIA CON PEQUEÑA SEMILUNA NO CIRCUNFERENCIAL-TÉCNICA DE METENAMINA PLATA

12 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IIIINMUNOFLUORESCENCIA CON DEPÓSITOS DE IgG GRANULARES GRUESOS

13 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IIIDEPÓSITOS SUBENDOTELIALES Y SUBEPITELIALES (FLECHA LARGA) A LO LARGO DE UNA MB CON IRREGULARIDADES Y TRANSFORMACIÓN”PSEUDOVELLOSA” DE LOS PODOCITOS (FLECHA CORTA)

14 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IVGHIPERCELULARIDAD DIFUSA QUE OCLUYE LUCES CAPILARES

15 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV GPROLIFERACIÓN EXTRACAPILAR (“SEMILUNA”) CIRCUNFERENCIAL-TÉCNICA DE PLATA

16 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV GLESIÓN ESCLEROSANTE Y ASAS DE ALAMBRE, CORRELATO ÓPTICO DE LOS DEPÓSITOS SUBENDOTELIALES-TÉCNICA DE PAS

17 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV GINMUNOFLUORESCENCIA PARA IgG- DEPÓSITOS SUBENDOTELIALES GRANDES Y CONFLUENTES

18 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IVDEPÓSITOS SUBENDOTELIALES GRANDES Y CONFLUENTES Y DEPÓSITOS SUBEPITELIALES MAS PEQUEÑOS (FLECHA)

19 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV GDEPÓSITOS SUBENDOTELIALES GRANDES CON TÍPICO “FINGERPRINTING”

20 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV GDEPÓSITO SUBENDOTELIAL Y INCLUSIONES TÚBULO-RETICULARES EN CELULA ENDOTELIAL

21 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE VNotar el engrosamiento difuso de las MB (flecha corta). Las áreas focales de expansión e hipercelularidad mesangial (flechas largas) sugieren al patólogo su vinculación con el LES

22 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE VDEPÓSITOS GRANULARES PERIFÉRICOS (SUBEPITELIALES) PERO MENOS MONOMORFOS DE LO QUE SE OBSERVA EN LAS FORMAS “IDIOPÁTICAS” DE LA GLOMERULOPATÍA MEMBRANOSA

23 NEFROPATÍA LÚPICA CLASE VDEPÓSITOS ELECTRONDENSOS SUBEPITELIALES

24 CLASIFICACIÓN ISN/RPS IPreserva la simplicidad de la clasificación original de 1974. Pone énfasis en las diferencias cuali y cuantitativas entre las clases III y IV. Estandariza definiciones y nomenclatura Continúa basándose en la patología glomerular pero recomienda informar por separado los cambios vasculares y túbulointersticiales.

25 CLASIFICACIÓN ISN/RPS IIElimina la categoría “normal” y las subclases de la V Definiciones estrictas para todas las clases A, C y A/C definen actividad y cronicidad Permite superponer clases (por ej V+IV)

26 EL CAMBIO MAS CONTROVERTIDO ES LA SUBDIVISIÓN DE LA CLASE IV EN S y GLa subdivisón surge del impacto inicial del Lupus Nephritis Collaborative Study Group que prospectivamente comparó pacientes con lesiones segmentarias y globales El grupo IV S tenía más necrosis fibrinoidea, menos C.I. y peor pronóstico.

27 MELVIN SCHWARTZ Y EL GRUPO DE CHICAGO

28 NEFROPATÍA LÚPICA-IV S vs IV G“Consideramos que la información presentada apoya la idea de que mientras que las lesiones proliferativas globales son casi con seguridad mediadas por inmunocomplejos, el mecanismo que se supone prevalente para el lupus en general, las lesiones proliferativas segmentarias tienen características suficientemente distintivas como para sugerir otro mecanismo, tal vez susceptible a intervenciones terapéuticas diferentes.” Hill GS et al Kidney International, 2005

29 CLASE IV S

30 CLASE IV G

31

32 ¿LA NUEVA CLASIFICACIÓN SIRVE?Constituye una visión superadora, pero la división IV S/ IV G ¿vencerá la prueba del tiempo?

33 Gordon C, Jayne D, Pusey C Adu D et al2. DEFINICIÓN DE INDUCCIÓN, MANTENIMIENTO, RESPUESTA, REMISION y RECAÍDA Propuestas del Consenso Europeo sobre terminología en el manejo de la glomerulonefritis lúpica Gordon C, Jayne D, Pusey C Adu D et al Lupus, 2009,18:

34 INDUCCIÓN Tratamiento intensivo que tiene como objetivo lograr una respuesta clínicamente significativa y sostenida en pts. con enfermedad activa Para las clases III y IV habitualmente implica esteroides orales o IV y Ciclofosfamida IV o MMF oral Debe durar entre 3 y 6 meses En presencia de proteinuria significativa debe considerarse el agregado de “Priles” o “Sartanos”

35 MANTENIMIENTO Es un período de tratamiento menos intensivo que sucede a una inducción con una respuesta completa o parcial. El Rx se basa en esteroides orales, MMF o azatioprina a la menor dosis posible para mantener la respuesta Siempre debe incluir Rx de la hipertensión (120/70 mmHg), dislipidemia, la hiperinsulinemia, la diabetes, y la profilaxis de infecciones prevenibles

36 RESPUESTA “Respuesta” es preferible a “Remisión”“Respuesta completa”: sedimento urinario inactivo, proteinuria <0.2 g/dia y TFG normal o estable (dentro del 10% si previamente anormal) “Respuesta parcial”: sedimento inactivo, proteinuria<0.5 g/dia, y FR normal o estable Una “respuesta sostenida” de no menos de 3 a 6 meses puede ser considerada una remisión, pero no debe definirse como “remisión completa” sin una biopsia

37 RECAÍDA Aumento en la actividad que requiera terapéutica más intensiva. Una recaída renal (el “gold standard” siempre es la biopsia) consiste en aumento en proteinuria o deterioro funcional o un sedimento anormal Las recaídas pueden ser: Proteinúricas ( 0.5 a 1g/día) Nefríticas (hematuria, cilindruria y generalmente proteinuria y grados variables de deterioro funcional) Extrarenales

38 3. INDUCCIÓN y MANTENIMIENTO EN LAS FORMAS PROLIFERATIVAS

39 J.S.Cameron en Feehaly & Johnson, Comprehensive Clinical NephrologyESTAMOS MEJORANDO….. J.S.Cameron en Feehaly & Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology

40 LA ENFERMEDAD, EL HUESPED Y LAS OPCIONES TERAPÉUTICASDE LOS ENSAYOS CLINICOS AL TRATAMIENTO A MEDIDA SEGÚN EL GÉNERO, LA EDAD, LA ETNIA Y NIVEL SOCIOECONÓMICO

41 OPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA CLASE IVLA EVIDENCIA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

42 OPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA NEFRITIS LÚPICAEnsayos controlados No controlados Esteroides Clorambucil Ciclofosfamida (CYC) Mostaza Nitrogenada Azatioprina (AZA) Metotrexate Micofenolato (MMF) Análogos de Adenosina Ciclosporina Bloq. de co-estimulación Plasmaferesis Inh. de tromboxano Rituximab G.globulina IV Tacrolimus(TAC) Ablación/reconst.medular Abetimus

43 “Standard of Care” en los años noventa

44 INDUCCIÓN vs MANTENIMIENTO

45 EUROLUPUS NEPHRITIS TRIAL: Dosis alta vs dosis baja de CYC I.V.Estudio abierto randomizado 90 pacientes europeos con Clases III, IV, o V+IV Tratamiento inicial: MP IV 0,75 g/dia por 3 - CYC IV a dosis bajas = 6 pulsos quincenales de 0,5 g - CYC IV a dosis altas= 6 pulsos mensuales y 2 trimestrales de 0,5 g/m2 ajustados a nadir leucocitario Ambos grupos fueron luego mantenidos con AZA CONCLUSIÓN :A LOS 60 MESES LA PROBABILIDAD ACUMULATIVA DE SOBREVIDA RENAL Y DE PACIENTES FUE IGUAL EN LOS DOS GRUPOS Houssiau et al, Arthrititis Rheum 2004; 50:

46 ESTUDIO EUROLUPUS Houssiau et alDosis altas de Ciclofosfamida (HD) vs dosis bajas (LD)

47 “El nuevo pibe del barrio” en Inducción y MantenimientoInhibe la inosina 5 monofosfato dehidrogenasa

48 INDUCCIÓN 1. CHAN et al 2. GINZLER et al 3. ALMS 4. ONG et al +4 META-ANÁLISIS EN INDUCCIÓN ( WALSH, NAVANEETHAN et al, ZHU B et al, Moore RA

49 INDUCCIÓN CON MICOFENOLATO Efficacy of Mycophenolate Mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis Chan TM, Li FK, Tang C et al N Eng J Med 2000,343:

50 Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C et alMycophenolate Mofetil or intravenous Cyclophosphamide for Lupus Nephritis Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C et al N Eng J Med 2005,353 :

51 Estudio de Ginzler et alEstudio multicéntrico, randomizado, abierto comparando MMF vs CYC I.V. en la inducción de nefritis lúpica severa en 140 ptes. Fue concebido y diseñado como un estudio de equivalencia HIPÓTESIS: En inducción, el MMF tiene una eficacia equivalente, con un perfil de toxicidad y tolerancia mejor que la CYC

52 Estudio Ginzler Tasa de RemisionesEvaluación a las 24 semanas

53 Estudio Ginzler -Tolerancia al MMF-

54 Estudio Ginzler CONCLUSIONESEl MMF fue superior a la Ciclofosfamida (CYC) en la inducción de remisiones en nefritis lúpica severa especialmente en afroamericanos El MMF y la CYC tienen una eficacia similar El MMF fue bien tolerado (la mayoría de los ptes. recibió entre 2 y 3 gramos/día) y menos tóxico El MMF ser considerado una terapéutica alternativa a la CYC en la fase de inducción del tratamiento de la nefritis lúpica severa

55 ESTUDIO ALMS (ASPREVA Lupus Management Study)Mycophenolate Mofetil vs Cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis Appel G, Contreras G, Dooley MA, Ginzler E et al JASN 2009:

56 ALMS – ESTUDIO DE INDUCCIÓN A 24 SEMANASMulticéntrico internacional (incluyó centros argentinos), randomizado, controlado en 370 pacientes Incluyó clases III, IV S, IV G, III + V, y IV + V MMF 3g (mediana 2.6 y 91% entre 2.5 y 3 g) vs CYC IV g/m2( mediana 0.75 y 5.6 +/-1.1 dosis

57 Rates of complete and partial remission in the Aspreva Lupus Management Study (ALMS) trial.Rates of complete and partial remission in the Aspreva Lupus Management Study (ALMS) trial. After 6 months of therapy, induction therapy with either MMF or monthly intravenous cyclophosphamide pulses showed virtually identical rates of remission. In subgroup analyses by race, nonwhite and non-Asian subjects showed significantly higher rates of remission with MMF than cyclophosphamide. Reprinted from ref. 26. Bomback A S , Appel G B JASN 2010;21: ©2010 by American Society of Nephrology

58 Probability of achieving complete remission for lupus nephritis patients treated with mycophenolate mofetil + tacrolimus + steroids (multitarget therapy) versus IV cyclophosphamide (CTX). Probability of achieving complete remission for lupus nephritis patients treated with mycophenolate mofetil + tacrolimus + steroids (multitarget therapy) versus IV cyclophosphamide (CTX). Reprinted from ref. 32. Bomback A S , Appel G B JASN 2010;21: ©2010 by American Society of Nephrology

59 ALMS- EFICACIA GENERAL Y POR ETNIAS

60 ALMS-CONCLUSIÓN FINALEl MMF NO es superior en inducción a la CYC I.V. En afroamericanos e hispánicos?

61 Walsh M, James M, Jayne D et alMYCOPHENOLATE MOFETIL FOR INDUCTION THERAPY OF LUPUS NEPHRITIS: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS Walsh M, James M, Jayne D et al CJASN 2007, 2:

62 Walsh et al. CJASN 2007. Sugiere que el MMF es superiorRIESGO RELATIVO DE FALLO EN EL TRATAMIENTO INCLUYENDO SOLO ESTUDIOS RANDOMIZADOS Walsh et al. CJASN Sugiere que el MMF es superior

63 RIESGO RELATIVO DE FALLO EN EL TRATAMIENTO SI SE INCLUYEN LOS ESTUDIOS SIN RANDOMIZACIÓNWalsh et al. El resultado no cambia cuando se incluyen estudios no randomizados

64 RIESGO RELATIVO DE MUERTE O IRCT A LA FINALIZACIÓN DEL ESTUDIO ORIGINALWalsh et al CJASN 2007

65 RR DE MUERTE O IRCT PERO CON SEGUIMIENTO EXTENDIDOWalsh et al CJASN 2007

66 CONCLUSIONES DEL META-ANÁLISIS DE WALSH ET ALRR de fallo en el tratamiento (MMF vs Ciclofosfamida) = 0.7 (p=0.005) RR de muerte o IRCT= 0.44 (p=0.02 Menos leucopenia y amenorrea con MMF

67 MANTENIMIENTO CON MMF vs AZA vs CYC IVSequential therapies for proliferative lupus nephritis Contreras G, Pardo V, Leclercq B et al N Eng J Med 2004, 350:

68 MMF vs AZA as Maintenance Therapy for Lupus NephritisMary Anne Dooley, David Jayne, Ellen Ginzler…. Gerald Appel, Gabriel Contreras et al en represeentación del Grupo ALMS N Engl J Med 2011;365:

69 HIPÓTESIS DEL ESTUDIO DE Contreras et al¿Es el mantenimiento con MMF o AZA menos efectivo en la prevención de la insuficiencia renal que la CYC a largo plazo? ¿Es el mantenimiento con MMF o AZA menos tóxico que la CYC largo plazo?

70 Conclusión del estudio de Contreras et alAMBOS REGÍMENES FUERON IGUALMENTE EFICACES Los efectos adversos no fueron diferentes estadísticamente pero fueron mayores en el grupo con CYC

71 TERAPÉUTICA DE MANTENIMIENTO EUROLUPUSMAINTAIN NEPHRITIS TRIAL (Frédéric Houssiau et al- Ann Rheum Dis 2010;69: ). En pacientes europeos (79% blancos) inducidos con ciclofosfamida a bajas dosis ( Régimen del Eurolupus) y que independientemente de la respuesta a los 6 meses fueron randomizados a MMF o Aza, la evolución fue igual- 19% y 25% de reactivaciones respectivamente (p no significativa )

72 ALMS MANTENIMIENTO 227 PACIENTES- 60 EN LATINOAMÉRICA12 a 75 años-Clases III,IV y V Todos tenían respuesta a la inducción con Ciclofosfamida o con MMF (solo 8% respuesta completa) Estratificados por tipo de inducción, raza/etnia y clase histológica MMF 1g bid vs AZA 2mg/Kg/día + pred(<10 mg/día)

73 ALMS MANTENIMIENTO-ENDPOINTS-PRIMARIO: Tiempo hasta fracaso del Rx (muerte, IRCT, duplicación de Creatinina P, Recaída renal o necesidad de rescate) SECUNDARIO: Tiempo a cada uno de los componentes del end point primario y efectos adversos

74 ALMS MANTENIMIENTO RESULTADOSEl MMF FUE SIGNIFICATIVAMENTE SUPERIOR A LA AZATIOPRINA (HR 0,44 para el end point primario vs 26/111 (p=0.003); y tiempo a la recaída y necesidad de Rx de rescate,p<0.05) 16% falló al MMF vs 32.4% a la Azatioprina Los efectos adversos fueron frecuentes pero el perfil del MMF fue mejor y menos (p=0.02 requirieron retiro de la medicación

75 CONCLUSIONES DE LOS ESTUDIOS RANDOMIZADOS Y LOS META-ANÁLISISCONCLUSIONES DE LOS ESTUDIOS RANDOMIZADOS Y LOS META-ANÁLISIS. -inducción- El régimen del NIH es efectivo pero tóxico y no modifica significativamente la sobrevida global. En las formas proliferativas difusas, sin necrosis ni cambios membranosos y con función renal normal o casi normal el MMF, induce menos infecciones y amenorrea sin perder eficacia. En poblaciones de extracción europea sin disfunción severa el Eurolupus es un modelo eficaz y económico

76 CONCLUSIONES DE ESTUDIOS RANDOMIZADOS Y LOS META-ANÁLISIS -mantenimiento-El MMF y Azatioprina fueron más eficaces tanto desde el punto de vista de sobrevida de pacientes como de preservación de la función renal que la CYC IV. La sobrevida libre de recaídas fue significativamente mayor en el grupo que recibió MMF que en grupo que recibió CYC Los grupos que recibieron MMF y Azatioprina tuvieron una tasa significativamente menor de infecciones, hospitalizaciones y amenorrea

77 LUNAR (Lupus Nephritis aassessment with Rituximab)Randomizado, doble ciego, contra grupo placebo 140 pacientes MMF mas placebo vs MMF mas rituximab Inclusión terminó en Diciembre 2007

78 LUNAR Rovin B, Furie R, Latinis K, et alEl estudio no demostró diferencias entre los dos grupos en remisiones completas o parciales a las 52 semanas. Mejoró los niveles de anticuerpos anti DNAn y de C3 y C4 pero no los resultados clínicos Rovin B, Furie R, Latinis K, et al Arthritis and Rheumatism 64:1215,2012

79 4. ¿CÓMO TRATAR LA CLASE V PURA y LAS CLASES MIXTASIV + V?

80 ¿COMO TRATAR A LA CLASE V PURA ?

81 Glomerulopatía Membranosa LúpicaNotar el engrosamiento difuso de las MB (flecha corta). Las áreas focales de expansión e hipercelularidad mesangial (flechas largas) sugieren al patólogo su vinculación con el LES

82 DEPÓSITOS ELECTRONDENSOS EN MN LÚPICA

83 Austin H, Illei G, Braun M, Balow JESTUDIO DEL NIH Austin H, Illei G, Braun M, Balow J Randomized controlled trial of Prednisone, Cyclophosphamide and Cyclosporine in Lupus Membrfanous Nephropathy JASN, 2009,20:

84 CLASE V-ESTUDIO DEL NIH42 PTES EN 3 RAMAS 1. Prednisona sola 2. Ciclosporina durante 11 meses 3. 6 pulsos de CYC IV en meses alternos Austin et al. CJASN 20: 901, 2009

85 PROBABILIDAD ACUMULATIVA DE REMISIÓN DE LA PROTEINURIA A LOS 12 MESES EN LAS 3 RAMASAUSTIN ET AL CJASN 20:901, 2009

86 Austin, H. A. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:901-911LAS RECAÍDAS SON MÁS FRECUENTES CON CICLOSPORINA Figure 3. Cumulative probability of relapse of nephrotic syndrome after completion of protocol treatment with IVCY versus CSA Austin, H. A. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20: Copyright ©2009 American Society of Nephrology

87 ESTUDIO DEL NIH EN CLASE V CONCLUSIONESLa ciclosporina y la CYC son más efectivas que la prednisona en días alternos La CYC es mas efectiva que la ciclosporina para impedir recaídas Los pacientes que no responden a la prednisona o la ciclosporina o recaen, responden a la CYC IV AUSTIN ET AL. CJASN 2009, 20:

88 In pooled analyses, MMF was equivalent to cyclophosphamide (IVC) in inducing remission for patients with class V lupus nephritis. In pooled analyses, MMF was equivalent to cyclophosphamide (IVC) in inducing remission for patients with class V lupus nephritis. Data from ref. 50. Tomado de Radakrishnan et al KI, 77:152,2010. Incluyó a 84 ptes con Membranosa entre los 500 pacientes incluidos en el ASPREVA y el ALMS Bomback A S , Appel G B JASN 2010;21: ©2010 by American Society of Nephrology

89 NEFRITIS LÚPICA V + IV (a)Estos ptes responden peor a CYC IV ( a los años solo 27% en remisión vs 60% de Clase IV pura. Najafi, Korbet, Lewis,Schwartz et al. KI 2001

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91 CONCLUSIÓN La clase V + IV, la de peor pronóstico de todas, no debe ser tratada con esteroides y CYC IV sino con esteroides, TAC (¿ u otro anticalcineurínico?), y MMF

92 VISIÓN CONTEMPORÁNEA DEL TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICAEntre 1970 y 1995 los ensayos controlados compararon esteroides solos vs su asociación con inmunosupresores. La asociación mejoró el riesgo absoluto de muerte e IRCT En la útima década los Rx secuenciales CYC /AZA o CYC /MMF han disminuído significativamente las toxicidades de los regímenes de mantenimiento con CYC I.V. con por lo menos igual eficacia La inducción y el mantenimiento con MMF es igualmente efectivo que la CYC IV y podría ser de elección en ciertos grupos étnicos. En mantenimiento la Azatioprina en población europea es comparable al MMF en Reservar la CYC IV para casos con necrosis segmentaria y considerar triple Rx con TAC, MMF y esteroides en IV + V