1 TRATAMIENTO SISTÉMICO DEL MESOTELIOMA PLEURALDr Claudio Martin Instituto Alexander Fleming Hospital Maria Ferrer Buenos Aires Argentina ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER MENDOZA 2013

2 Cuál es su opción de tratamiento?ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

3 Opciones en Mesotelioma1) Cirugia 2) Cirugia mas tratamiento adjuvante 3) Neoadjuvancia seguida de cirugía. 4) Quimioterapia 5) Quimioterapia retrasada 6) Soporte TODAS SON CORRECTAS ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

4 Dificultades para establecer terapias standardMesotelioma es : Enfermedad heterogénea Poco común Estadificacíon es poco confiable La evaluación de respuesta es difícil. ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

5 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERNo hay estudios randomizados de : Cirugía vs Soporte Cirugía versus Quimioterapia EEP ( Neumonectomía extrapleural vs PLeurectomía / Decorticación) ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

6 Cual es la OS y PFS en pacientes sin tratamiento?ACS mPFS 5,1m mOS 7,6m 1yOS 29 % ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Lancet (371)

7 Selected Single Agents in MesotheliomaStudies Patients Composite RR (%) Doxorubicin 2 66 11 Epirubicin 69 12 Cisplatin 59 14 Carboplatin 3 88 Ifosfamide 4 104 Paclitaxel 1 35 9 Vindesine 38 Methotrexate 60 37 Trimetrexate 51 Fluorouracil 20 5 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Adapted from Ryan et al, Chest 1998; 113: 66S – 73S

8 Fase II Combinación Platino - GemcitabineByrne JCO 1999 Nowak BJC 2002 Utkan LC 2002 Haarst Favaretto Cancer 2002 # Ptes 21 53 25 50 Gemcitabine 1000 D D 1250 D 1-8 D 1-8-15 Platino Cis 100 Cis 80 Carbo auc 5 Respuesta % 48 33 23 16 26 m OS m 9,5 11,2 19,5 9,6 15 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

9 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERREREs útil la quimioterapia? ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

10 Es útil la quimioterapia?Mitomicina 6 m / m2; VBL 6m / m2 ; CDDP 50mg/m2 x 4 Ciclos c/ 21 d R A N D O M I Z C OP : Sobrevida Global OS: Control de Síntomas Toxicidad QoL Respuesta PFS n 409 PS0-2 Vinorelbine 30 mg /m2 x 12 w ( 2w off entre w 6 y 7 ) ACS ( Control de Síntomas ) N estimado 840 p / enmienda 420 ( QT vs ACS ) ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Muers F Lancet V 371 May 17 , 2008

11 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERResultados ACS QT Vinorel bine mPFS ( Meses) 5,1 8,5 mOS 7,6 9,5 1yOS (%) 29 32 HR 0,89:(0,72- 1,10) HR 0,80 (0,63-1,02) ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Muers F Lancet V 371 May 17 , 2008

12 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERResultados No impacto positivo / negativo en QoL ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Muers F Lancet V 371 May 17 , 2008

13 Pemetrexed Mecanismo de AcciónALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

14 Phase III Pemetrexed + Cisplatin vs CisplatinCisplatin 75 mg/m2 RANDOMISE Treatment every 21 days Accrual 4/99 – 3/01 1° endpoint: Overall Survival 2° endpoints: Time to PD; response; duration of response; toxicity; lung function; QOL Histologically proven mesothelioma No prior chemo Measurable disease KPS ≥ 70 Cisplatin 75 mg/m2 Pemetrexed 500 mg/m2 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21:

15 Fase III PMT +Cisplatin vs CisplatinALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21:

16 Pemetrexed + Cisplatin vs. Cisplatin Updated Survival0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Time(months) 5 10 15 20 25 30 Pemetrexed + Cisplatin (n=226) Cisplatin (n=222) - pem/cis cis Median Survival (months) 12.8 9.0 Hazard Ratio 0.74 P-value 0.003 Survival(%) Significant survival and response differences were seen in this trial, favoring the Pemetrexed + Cisplatin arm. There was a 23% reduction in the hazard ratio of death with the Pemetrexed group, as shown with the 3 month benefit in median survival. Additionally, the response rate was more than double for the Pemetrexed + Cisplatin arm, a highly significant difference. ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Vogelzang et al, WCLC 2005

17 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERPhase III Pemetrexed + Cisplatin vs Cisplatin Global Assessment: 18-week Results* p=0.012 p=0.009 % Target AUC 51 45 44 38 An Example of differences in #s of pts contributing data between arms Global QoL the % pts still contributing data at various time points are as follows Weeks Pem/cis cis % 99% 6 93% 93% 9 81% 71% % 61% % 51% % 45% *Includes all data up to 18 weeks; 100% = best score ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

18 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERPem / Cis n 745 Pem / Carbo n 752 Fase III Pem / Carb Kartizouglou N 62 m TTP 7m 6,9 5,7 7 ORR % 26,3 21,7 41 29 1 y OS 63,1 64 50 NR Santoro JTO Kartizoglu Clin lung Cancer V11 # ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

19 Gemcitabine puede reemplazar a los antifolatos ?ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Lee C Lung cancer Vol 64 3 Pag 308

20 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERCuando iniciar el tratamiento con Quimioterapia ? ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

21 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERMitomicina 8 mg / m2 C Vinblastina 6 mg /m2 Cisplatino 5º mg /m Max 6 ciclos PS 0-2 Sintomas Estables Expectativa vida > 3 meses Mitomicina 8 mg / m2 C Vinblastina 6 mg /m2 Cisplatino 5º mg /m Max 6 ciclos SINTOMAS ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER O´Brien Annals Of Oncol , 2006

22 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERSLP ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER O´Brien Annals Of Oncol , 2006

23 Terapia de MantenimientoVogelzang m#Cy PMT / CDDP 6 Cy( 2 – 12 ) Julio Marzo 2004 N 27 13 pacientes continuaron con mantenimiento Mediana 4 Ciclos Razones de discontinuacion: PD 9 Toxicidad 4 : Por decision del PI 1 TTP 8,5m OS 17,9 m N 13 Van der Bogaert DJTO ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

24 Terapia de MantenimientoTTP OS TTP Mantenimiento: ,5m No Mantenimiento: ,4 OS Mantenimiento ,9m No Mantenimiento 6 m ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Van der Bogaert DJTO

25 Terapia de MantenimientoMantenimiento con Pemetrexed mostró ser factible evaluado en 13 de 27 pacientes sin evidencia de Progresión luego de de 6 ciclos de pemetrexed / carboplatino +pemetrexed. Mantenimiento es bien tolerado con baja incidencia de toxicidad g 3 /4 ( Leucopenia 15 % , Neuropenia 8 %, Anemia 8%, Fatiga 15 % ) Estudios Fase III ongoing CALGB 30901 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Van der Bogaert DJTO

26 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERPodemos prescindir del platino? ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

27 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERGemcitabine + PMT N ptes TTPm OS m Neutropenia G 3 / 4 Neutropenia Febril Gemcitabine 1250 d 1 , 8 PMT 500 d 8 56 4,3 8,1 43 7,2 Gemcitabine 1250 d 1, 8 PMT d 1 52 7,4 10,1 >50 15,7 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Janne JCO ( 2008)

28 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERResumen Primera Línea Quimoterapia es mejor que soporte. Quimioterapia debe iniciarse al momento del diagnóstcio Debe ser basada en Platino La combinacion con antiflatos ( PEMETREXED) presenta la evidencia más sólida en primera línea ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

29 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERQue hacer con las recaídas ? Segunda Línea ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

30 Pemetrexed in 2nd line for MPM: Study Design and ResultsRR 19% PFS 3.8 months* OS 8.6 months Pemetrexed + BSC RANDOMISE Mesothelioma Prior Chemo PS 0 - 2 Primary objective: Overall Survival N = 240 Patients RR 2% PFS 1.5 months* OS 9.8 months BSC ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Jassem, ESMO 2006 Jassen JCO

31 Pemetrexed in 2nd line for MPM: Study Design and ResultsM PFS PFS ,6m BSC ,5m Jassen JCO

32 Pemetrexed in 2nd line for MPM: Study Design and ResultsALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Jassem J JCO 26 :1698 ( 2008)

33 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERManegold Annal Of Oncol 16 :923 ( 2005 )

34 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERLos pacientes que reciben segunda línea viven mas o Los pacientes que viven mas reciben segunda lína ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Manegold Annal Of Oncol 16 :923 ( 2005 )

35 Fase II con EGFR / PDGF inhibidores# Ptes RR(%) SD(%) PFS MST Gefitinib 43 2 49 40%3m 6,8m Erlotinib 64 47 28% 6m 39%1y Imatinib 800mg 25 38 - 2m Imatinib 600mg 17 29 7,4w 14,3m Imatinib 400mg 21 12 63 d 398d NO ACTIVIDAD Govondan Clin Cancer Res Garland JCO (14s ) :3007 Millward Proc Am Soc Oncol :912 Villano JCO (14s) 7200 Matty Lung Ca (1 ) 83-86 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

36 Antiangiogénicos racionalAlta densidad de microvasculatura tumoral Altos niveles de VEGF Modelos preclínicos Positivos ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

37 Gemcitabine CIisplatino± BevacizumabRESULTADOS CON AMBAS RAMAS COMBINADAS mOS 15,7m 1 y OS 60 % OS de acuerdo al VEGF level “ OS are better than expected compared with historical controls” ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

38 Gemcitabine-Cisplatino ± Bevacizumab ANALISIS FINALCGB CG HR p m PFS 6,9 6 0,94 0,88 m OS 15,6 14,7 1,13 0,91 1 y OS 59 57 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Karrison T Pasco

39 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

40 Fase II VEGF inhibidores# Ptes RR(%) SD(%) SD > 6 m TTP (m) MST(m) SU5416 22 11 38 - 2 12,4 Thalidomida 40 28% 7,5 6 50 25% Vatalanib 39 66 10 Sorafenib 4 2,3 5,2 Kindler: pASCO Baas Lung Cancer Pavlakis proc IASLC 2003 Jahan proc IASLC 2005 Janne Proc IMIG 2006 Modesta ACTIVIDAD ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

41 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERTALIDOMIDA 200 mg / d n 111 MESOTELIOMA Ps 0-2 AL MENOS 4 CICLOS DE PEMETREXED MAS PLATINO EE RP RC PLACEBO n 110 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Buikhuisen W Lancet Oncol 2013

42 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERINTERLEUKINA 6 Y CYFRA 21:1 FACTORES PRONÓSTICOS ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Buikhuisen W Lancet Oncol 2013 April 12

43 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERVorinostat ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Paik JTO Feb 2010

44 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERVorinostat Fase 1 13 pacientes MPM 4 EE / 2 PR G3 Toxicidad: N / V , Fatiga 23 % Rash 8 % m TTP 3 meses 1 / 1 MPM con EE ( Vorinostat+ Carboplatino) Krug IMIG 2004 Ramalingam Clin Cancer Rese ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

45 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERVorinostat ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER Paik JTO Feb 2010

46 Estudios Fase II en segunda línea# pacientes m Os 1 Y OS % 2 yOS Rzazi 2003 Raltitrexed/ Oxaliplatino 15 10,2 40 20 Sorensen2007 PMT+Carbo PMT 11 28 10,5 8 36 35 NR Stebbing2008 Vinorelbine ( Weekly ) 63 9,6 38 Zucal 2008 Gemcitabine/ 30 10,9 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

47 Ongoing / Planned StudiesPopulation Agent(s) Target(s) No prior chemo Pem / Cis / Bevacizumab VEGF Enzastaurin / Pem / Cis PKC/PI3K/AKT Elderly, untreated Pem +/- ZD6474 VEGFR / EGFR ≤ 1 prior chemo AZD2171 VEGFR / PDGFR Pazopanib Sunitinib Prior Pem Dasatinib Src kinase Thalidomide maintenance Prior chemo Vorinostat or Placebo HDAC DEMASIADAS DROGAS POCOS PACIENTES SON ÚTILES FASE II NO RANDOMIZADOS ? YO TAMBIÉN TENGO UNA MOLÉCULA ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

48 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERConclusiones Quimioterapia es el tratamiento de elección para los pacientes en buena condición clínica Quimioterapia debe ser administrada tempranamente Pemetrexed – Platino es el standard en primera línea No hay un rol para terapias target definido aún No hay un standard de segunda línea ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER

49 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRERAAMR 2014 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER