1 Tratamientos combinados para el manejo de gérmenes problemáticosViviam Patricia Cañón G Medicina Interna – Infectología Powerpoint Templates

2 Antimicrobial Agents Chemotherapy 2012 Tratamiento de bacteremia por Klebsiella KPC: superioridad de esquemas antibióticos combinados Antimicrobial Agents Chemotherapy 2012 Qureshi Z, PatersonaD, Potoski B, et al Reporte inicial KPC en 2001 Rápida proliferación mundial Resistencia Carbapenems Cefalosporinas Otros Mortalidad: al menos 50% Powerpoint Templates

3 Introducción Altas tasas de falla con carbapenems en monoterapia (reportados como sensibles a Mero o Imi) Se estudian casos documentados de bacteremia Se evita el error de saber si colonización vs infección Powerpoint Templates

4 Diseño Dos centros : NYC – Pittsburgh 2005-2009Bacteremias por K pneumoniae Todas las cepas K pneumoniae no susceptibles a ertapenem PCR: identificación del gen KPC Solo casos con gen KPC se incluyeron en el análisis Powerpoint Templates

5 Diseño Foco infeccioso: Neumonía ITU ISO IIA Catéteres PrimariaPowerpoint Templates

6 Diseño Inmunocompromiso: DM, neutropenia, HIV, uso de esteroides (20 mg o más de prednisona al día por al menos un mes), otros inmunosupresores Terapia adecuada: tto con al menos un agente al cual el germen es susceptible por al menos 48h Terapia empírica: tto dado antes de obtener los resultados definitivos de los cultivos Terapia definitiva: tto dado luego de las pruebas de sensibilidad Powerpoint Templates

7 Diseño Puntos de evaluación: Desenlace primario: 28 días luego del inicio de la bacteremia Identificación de fx de riesgo para mortalidad Powerpoint Templates

8 Resultados 41 casos de bacteremia por KPCEdad: años Media: 62 años 78%: infecciones nosocomiales 22% asociadas con cuidado de la salud No casos adquiridos en comunidad 97% habían estado hospitalizados el año previo, 70% habían estado en UCI Powerpoint Templates

9 Resultados Infecciones asociadas con catéteres: 31.7% Neumonía: 24.4%ITU 17.1% La mayoría de pacientes tuvieron terapia empírica inadecuada: 78% Mortalidad a 28 días: 39% Powerpoint Templates

10 Resultados Mortalidad 29 días: 39%Ningún factor identificado como independientemente asociado a mortalidad (análisis multivariado) Terapia combinada: factor de supervivencia Powerpoint Templates

11 Resultados Análisis de los ttos definitivos (34 casos)15 ptes (44.1%) : terapia combinada 19 ptes (55.9%) : monoterapia Mortalidad: 38.2% (13/34) Grupo con terapia combinada: 2/15 (13.2%) Grupo en monoterapia: 11/19 (57.8%) Powerpoint Templates

12 Resultados Powerpoint Templates

13 Resultados Combinaciones ( varios esquemas )Carbapenem + Colistina/polimixina (5 casos) Carbapenem + tigeciclina (3 casos) Sensibilidad a polimixina y tigeciclina Resistencia a los carbapenems en los 8 casos Powerpoint Templates

14 Resultados Monoterapias Sensibilidad a polimixina y tigeciclina: OKColistina/polimixina: 7 Tigeciclina : 5 Sensibilidad a polimixina y tigeciclina: OK Mortalidad Colistina/polimixina: 57.1% Tigeciclina: 80% Powerpoint Templates

15 Discusión El tratamiento óptimo de infecciones por KPC no se ha establecido En este estudio la mortalidad a 28 días: 39% NO se identificaron factores de riesgo independientes para mortalidad Número de casos es pequeño 28 días puede no ser el mejor punto de evaluación Powerpoint Templates

16 Discusión El tratamiento combinado mejora la posibilidad de sobrevivir en pacientes con bacteremia por KPC Combinaciones más efectivas: Colistina + Carbapenem Tigeciclina + Carbapenem A pesar que los mecanismos por los que se logra eficacia no se conocen, se ha identificado in vitro actividad sinérgica entre colistina y carbapenems Powerpoint Templates

17 Discusión La monoterapia con colistina/polimixina se ha asociado con emergencia de resistencia Precaución con la monoterapia Carbapenems en monoterapia: riesgo de falla Powerpoint Templates

18 Conclusión La mortalidad asociada con bacteremia por Klebsiella productora de KPC sigue siendo alta El uso de una terapia combinada, en particular, colistina/polimixina B o tigeciclina con un carbapenem parece tener un beneficio en la sobrevida de los paciente críticos Powerpoint Templates

19 Probabilidad de lograr meta de T>MICDosis Tiempo infusión MIC (mcg/ml) Probabilidad de lograr meta de T>MIC 30% 35% 40% 45% 500 mg c/8h 500mg c/8h 1 gr c/8h 1 gr c/8 h 1/2/3 3/4/5 1 2 4 8 100/100/100 99/100/100 100/100/99 77/100/100 84/99/99 27/90/100 26/90/95 25/90/100 Bhavnani S et al. Useof Pharmacokinetic- Phramacodynamic Target Attainment Analyses to Support phase 2 and 3 dosing strategies for Doripenem Animicrobial Agents and Chemotherapy, 2005;49(9):

20 Neumonía por Pseudomonas aeruginosa con MIC intermedias para Doripenem: terapia combinada con altas dosis en 4h + Fosfomicina vs Colistina + Fosfomicina Powerpoint Templates

21 Apisarnthanarak A. Int J of Antimic Agents 2012 Son necesarias estrategias de tto alternativas Datos PK/PD sugieren beneficios de Dosis altas Infusión de 4 h Combinación (Fosfomicina) Tto de infecciones Pseudomonas MDR con MIC Doripenem entre 4-8 – resistentes a todos los carbapenems Powerpoint Templates

22 Conclusión Apisarnthanarak A, Mundy L. Use of high dose 4 hour infusion of doripenem in combination with fosfomycin for treatment of carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Clin Infect Dis 2010;51:1352-4 Estudio retrospectivo de pacientes con NN y NAV por Pseudomonas resistentes a carbapenems, MIC Doripenem 4-8 Tailandia, Powerpoint Templates

23 Doripenem 1 gr c/8 en 4h + Fosfomicina vs Colistina 5 mg/kg/d en dos dosis + fosfomicina Evolución clínica: cura, mejoría, falla o indeterminado Evolución microbiológica: erradicación, presunta erradicación, persistencia o indeterminado Mortalidad Eventos adversos relacionados con fármacos Powerpoint Templates

24 Ptes expuestos a Mero e Imi previamente Mediana de MCI49 casos Dor + Fos: 51% Colist + Fos: 49% Ptes expuestos a Mero e Imi previamente Mediana de MCI Imi >32 (16-32) Mero >32 (16-32) Dor 4 (4-8) Powerpoint Templates

25 Resultados Cura Clínica Cura microbiológicaDor + Fos: 60% Colist + Fos: 58% Cura microbiológica Dor + Fosf: 72% Colist + Fosf: 75% Mortalidad por cualquier causa Dor + Fosf: 40% Colist + fosf: 42% Powerpoint Templates

26 Resultados Eventos adversos Mortalidad por cualquier causaDor + Fosf : 0% Colist + Fosf: 8% Mortalidad por cualquier causa Dor + Fosf: 40% Colist + fosf: 42% Powerpoint Templates

27 Resultados Se sugiere equivalencia entre los esquemas con altas dosis de doripenem + fosfomicina y Colistina + fosfomicina Neumonía por P aeruginosa resistente a carbapenems con MIC 4-8 Son necesarios más estudios Powerpoint Templates

28 Resultados Actividad sinérgica bactericida de Colistina combinada con Doripenem sobre multiples inóculos de Pseudomonas aeruginosa multiresistentes en un modelo PK/PD Bergen P, Tsuji B, Bulitta J et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy Dec 20119 Powerpoint Templates

29 PK de la colistina en pacientes críticosPreocupación con el amplio uso de colistina los últimos 10 años: incremento en reportes de resistencia a colistina PK de la colistina en pacientes críticos Concentraciones plasmáticas bajas Potencialmente sub optimas Selección rápida de resistencia Powerpoint Templates

30 Heteroresistencia: Capacidad de algunas subpoblaciones de una cepa de crecer en presencia de concentraciones superiores a la MIC de la cepa MDR: Disminución de la susceptibilidad a fármacos: Cefalosporinas antipseudomonas, carbapenem antipseudomonas, B lactámico+ inhibidor, Fluoroquinolonas antipseudomonas y aminoglucósidos Powerpoint Templates

31 Un modelo PK/PD a 96h con dos inóculos Evaluar la muerte bacteriana y la emergencia de resistencia a la colistina Un modelo PK/PD a 96h con dos inóculos Cepa de referencia (heteroresistencia a colistina) ATCC27853 Cepa resistente a colistina- MDR (19147n/m) Se estudiaron cuatro combinaciones que tienen concentraciones clínicamente alcanzables Powerpoint Templates

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33 Se muestra que los esquemas con doripenem y colistina combinados, incrementan de forma sustancial la muerte bacteriana de Pseudomonas aeruginosa, tanto de cepas susceptibles (con heteroresistencia) y MDR La combinación también reduce y retrasa la emergencia de resistencia a la colistina Powerpoint Templates