1 Tropismo y lesión hepáticaHepatitis virales Tropismo y lesión hepática (casi) exclusiva Herpes 1 y 2, Varicela, CMV, EBV, Herpes humano 6 Sarampión, Rubeola Adenovirus, Echo,Coxsackie Parvovirus B19 Fiebre amarilla, Dengue, Fiebre Lassa, Marburg, Ebola ..... Virus de hepatitis A E B delta C No A-C Infecciones en las que puede existir inflamación hepática

2 GUSTAVO MONTEALEGRE GASTROENTEROLOGOHEPATITIS VIRALES GUSTAVO MONTEALEGRE GASTROENTEROLOGO

3 Virus no hepatotropos Participación hepática ocasionalmente descritaGeneralmente leve (“bioquímica”) y autolimitada Diagnóstico diferencial con hepatotropos: paucisintomáticas con afectación hepática predominante CMV, EBV, parvovirus B19 Formas especiales importantes en neonatos e inmunodeprimidos

4 Virus no hepatotropos Hepatitis fulminante neonatos niñosHerpes simple 2 y 1 Coxsackie A y B Echovirus Adenovirus neonatos niños Parvovirus B19

5 Parvovirus B19 50% filiado 50% idiopáticoagente de eritema infeccioso ó 5ª enfermedad Sokal Lancet 1998 niños < 5 años n=22 fallo hepático 50% filiado VHA Amanita EBV VHC 50% idiopático Parvovirus B19 PCR+ en 4 de 11 Parvovirus no encontrado en niños >5 a BiliT poco elevada Todos buena evolución

6 Virus no hepatotropos Infección intraútero CMV Varicela Herpes RubeolaHEPATITIS NEONATAL Niños inmunodeprimidos HEPATITIS PROLONGADA o SEVERA CMV EBV Varicela

7 Virus hepatotropos En qué país? Incidencia Tipo Severidad GeografíaHigiene Edad Nutrición Vacunas Terapias dependen de

8 Hepatitis A RNAvirus Agua Alimentos Persona-persona ALTnecrosis ALT Respuesta inmune (Hepatitis) Replicación (Incubación) IgM -VHA Virus bilis-heces (infecciosidad) 30días IgG VHA

9 Hepatitis aguda VHA Incubación: 28 días ( 2-6 semanas)Mejor estado general < astenia Astenia anorexia Febrícula/fiebre Vómitos Diarrea Ictericia Coluria/Hipocolia 3 días Hepatomeg. 80% Esplenomeg 20%

10 Hepatitis aguda VHA Bioquímica Diagnóstico ALT : 8 - 10 x v.nBilir. T: mg% GGT: x v.n IgMantiVHA (+)

11 Hepatitis aguda A Forma recidivante H. asintomática 10% H. anictéricaForma colestática H. ictérica intensa ictericia aprox 12 semanas H. fulminante 0.4% NO CRONICIDAD

12 VHA: Síntomas Neonato Niño pequeño Niño mayor Adulto AncianoSíntomas diarrea o inespecíficos Niño pequeño Niño mayor Síntomas de hepatitis ictérica incluida fulminante Adulto Anciano

13 Síntomas VHA Niños Adultos Hepatitis ictérica Hospitalización 75-97%17% 0.1% 50% Adultos >40% 2% 15% Mortalidad <2a 2-5a >5a - adulto

14 Hepatitis A Mala higiene En mejoría Buena higiene Alta prevalenciaBaja prevalencia Cambios de “mentalidad” Infección infantil mayoritaria No infección niños Población susceptible Adultos inmunes (viajes, epidemias) Muchos infectados Bajo nº infectados pero Bajo % síntomas Alto % síntomas

15 Hepatitis A País alta prevalencia Karachi (Pakistán) 1991-19981 Hospital atendió 2735 niños con HVA sintomática ingresaron a 232 (edad 1.8 a 11 años) 8.4% 1.09% fallo hepático en 30 0.4% muerte en 11 Shah Pediatrics 2000

16 VHA País baja prevalencia Fallo hepático agudo Francia 1980-1995Edad 3-17 a n= 24 niños 86% norteafricanos 14% franceses 41% viaje 27% contacto se infectan en los viajes Debray. et al Hepatology 1997

17 Prevalencia VHA Países “en mejoría” Cambios en EuropaNIÑOS < 10 años: % IgG-VHA Costumbre “enf. leve” Estudios 5-10 a. antes Estudios recientes Italia Sur 28% 6.3% Grecia 30% 2,5% Realidad Alto % ingresos >severidad >susceptibilidad entorno España 21% 2,4%

18 Hepatitis A: España Edad1990 > 40 a <10 años 30-39 a 1995 11-19 a 20-29 a Servicio de Vigilancia Epidemiológica Departamento de Sanidad Cataluña

19 Vacuna VHA Cepa HM 175 inactivada en formol Dosis >18 años: 1440 Uduración previsible protección > 20 años Cepa HM 175 inactivada en formol Dosis >18 años: 1440 U 2-18 a: 720 U log título medio Pauta 6º ó 12º mes mes Cribaje IgG-VHA prevacunal indicado si prevalencia > 30%

20 Vacunación VHA GRUPOS DE RIESGOOBJETIVO: < Incidencia enfermedad viajeros (2-4 semanas antes), homosexuales, hemofílicos personal sanitario, trabajo aguas residuales más expuestos manipuladores alimentos guarderías más diseminadores de VHA mayor gravedad si VHA Hepatopatas (VHB,VHC...)

21 Factores de riesgo VHA 44% Sin riesgo conocido USA 1992 n=9886 casosm o s e x 4% G u a r d e r í a 15% 2% A d i c t o 6% V i a j e Sin riesgo conocido 44% 24% C o n t a c t o 5% E p i d e m i a

22 Estrategia VHA VACUNACION UNIVERSALOBJETIVO: erradicación a los 12 años a niños pequeños asociada a vacuna VHB (< coste) asociada a vacuna VHB -DTP? evitaría casos 2º adultos interferencia IgG materna?

23 VHB virión DNA s gen S gen C gen P gen X superficie core y HBeAgDNApolimerasa DNA core transactivador DNA polimerasa

24 Hepatitis B Vía de infecciónNatural “Sanitaria” Abrasiones Piel (niños) Inyectables Transfusiones Procedimientos invasivos Dentistas Vertical Convivencia estrecha Abrasiones Mucosas (sexual) ADVP

25 Hepatitis B Riesgo según endemicidadTasa portadores Edad Transmisión País 4-12 % <15 años Asia VERTICAL ALTA Africa Oceanía 1-4 % Niño INTRAFAMILIAR Sexual Europa Oriental MEDIA Adulto joven Mediterráneo America Sur % Adulto Viajes- sexual BAJA Adicción Europa Norte Homosexualidad América Norte

26 Hepatitis B Vía edad síntomas relación con relación inversa coneconomía (“vía sanitaria”,vacuna) % portadores :0.1%(sexual, ADVP)-20%(familia) edad niño pequeño:familia edad relación inversa con síntomas síntomas relación inversa con evolución

27 Hepatitis B Infección HBsAg - Incubación Enfermedad Curación VHB-DNAHBeAg HBsAg - Normalidad Incubación Enfermedad Curación días antiHBc IgM antiHBc IgG antiHBe antiHBs Respuesta linfo T

28 Hepatitis B aguda HLA linfo T HBcAg antiHBs Hepatocito NecrosisApoptosis

29 Hepatitis aguda B Incubación 3 m (2-6 m) H. ictérica Astenia MialgiasNáuseas/vómitos Cefalea Febrícula Dolor HD Ictericia Coluria/hipocolia Hepatomeg. 66% Esplenomeg 20% 3 - 6 días Mejoría estado general < astenia

30 Hepatitis aguda B Bioquímica Diagnóstico ALT : 8 - 10 x v.n HBsAg (+)Bilir. T: mg% GGT: x v.n HBsAg (+) IgM anticore (+) > 1:1000

31 Hepatitis aguda B Otras formas clínicas H. asintomáticacon enfermedad extrahepática la más frecuente Sínd. Gianotti-Crosti Glomerulonefritis Vasculitis Miocarditis Pancreatitis H. anictérica similar a ictérica H. fulminante 1%

32 Hepatitis B Síntomas Ninguno Sínt. inespecíficosSínd. colestático (<25%) Depende de edad % con síntomas < 1 año 5% 1-5 años 5-15% >5 años % con ictericia: Excepcional evolución crónica

33 Marcadores diagnósticosANTECEDENTE CURADA HEPATITIS AGUDA HBsAg+ HBeAg+ DNA-VHB+ antiHBcIgM+ HBsAg+ HBeAg- DNA-VHB- antiHBe+ antiHBcIgM+ HBsAg- HBeAg- DNA-VHB- antiHBe+/- antiHBc IgG+ antiHBs+

34 Hepatitis B crónica HBsAg+ > 6m Mecanismos viralesDeficiencia selectiva inmunológica VHB-DNA HBsAg+ > 6m HBsAg HBeAg existe respuesta celular y humoral insuficiente con lesión hepática crónica

35 Hepatitis B de evolución crónica MarcadoresHBsAg+ > 6 meses HBeAg+ DNA-VHB+ antiHBc + HBeAg- DNA-VHB- antiHBe+ antiHBc+ FASE NO REPLICATIVA FASE DE REPLICACION

36 Hepatitis B Síntomas de hepatitis Curación No síntomas InespecíficosContexto diagnóstico HB crónica Glomerulonefritis Gianotti-Crosti

37 Hepatitis B Riesgo cronicidadTrasmisión horizontal Trasmisión vertical Cronicidad lactantes 50% 1-5 a: 25% >5 a: 5% HF 0.5% Madre antiHBe+ Madre HBeAg+ Cronicidad 85-98% HF aguda

38 Prevención HB GENERAL POST-EXPOSICION AgHBs purificado Vacunaó recombinante Vacuna Vertical Contacto sexual ó percutáneo Despistaje donantes Esterilización materiales

39 Hepatitis aguda VHB Aprobación vacuna para Grupos de riesgoContactos familiares Contactos sexuales ADVP Hemodiálisis Hijos madre HBsAg Tasa por hab. 80 60 40 20 No repercusión en incidencia global España año

40 Vacuna VHB Recomendaciones actualesHijos de madre HBsAg Contactos familiares o sexuales con HBsAg Adultos de riesgo RN y adolescentes IDEAL Inmunización rutinaria Introducción en calendario vacunal

41 Respuesta a vacuna VHB Eficacia: 97% si antiHBs < 10 mUI/ml DosisRecuerdo Título < m a a > >6 a Duración protección (mUI/ml)

42 Profilaxis VHB tras exposición accidentalPortador HBs Desconocido (alto o bajo riesgo) Persona vacunada si antiHBs<10 IgG + recuerdo vacuna nada Persona no vacunada IgG+ vacuna completa vacuna completa

43 Hepatitis B transmisión vertical Shanghai 1982-84 n=55 RN Madre HBe+Infección 88% Global 43.6% HBsAg+ crónico 65.5% 19.2 %

44 Profilaxis VHB en RN hijos madre HBsAg+Distintas pautas eficaces Vacuna 10µg RN mes + Gammaglob específica 0.5-1 cc

45 Protección RN vacuna + IgGHolanda n=114 Madre HBeAg+ DNA >150 pg/ml DNA<150 pg/ml % protección niño 68% 100% n= 705 niños nacidos de madre HBsAg+ global:92% 1% HBsAg+

46 Mutantes envoltura VHBHBsAg Determinante “a” 124 Mutación 145 Glicina por arginina 147 Altera antigenicidad impide ser neutralizado por antiHBs vacunal

47 Fallo vacunal VHB 6%-22% de los nacidos de madre HBeAg+ Ngui 1997n=17 casos HBsAg+ 12% mutaciones gen S Previamente existían en la madre como variantes minoritarias Hsu 1997 n=22 casos HBsAg+ 22.7% mutaciones gen S vs 0% en niños HBsAg+sin profilaxis previa

48 HVB crónica Cambios en el tiempoHI La Paz Madrid n=341 HVB crónica Cambios en el tiempo nº casos vacuna 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Madre Fam. Fallo vacunal Desc. Adopción / Ex Transf. 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 año nacimiento

49 descanso

50 VHC >170 millones siglo XX tasa de portadores 0.5-2% tratamientoActitudes preventivas y cambios sociales Actividad médica Adicción iv tasa de portadores 0.5-2%

51 Vías de infección niñosMulticéntrico ESPAÑA n= 505 51 % 41 % TRANSFUSION MADRE N= 221 N= 200 FACTOR VIII-IX N= 12 OTRO FAMILIAR N= 8 CIRUGIA / HOSPITALIZACION N= 30 NINGUN FACTOR RIESGO ? 8.5 % N= 43

52 Transfusional: cambios en el tiempo% de casos de HVC con antecedente transfusional Italia n=106 Multicéntrico España n=505 80 % 54 % 56 % 31 % antes de 1990 después de 1990 año nacimiento

53 Madre-hijo: Cambios en el tiempo% de casos de HVC con madre VHC+ Italia n=106 85 % Multicéntrico España n=505 93 % 31.6% 25 % antes de 1990 después de 1990 año nacimiento

54 Hepatitis C inóculo ALT sangre Respuesta inmune (Hepatitis)Flavivirus RNA Mecanismo lesional hepático: inmunológico inóculo necrosis ALT sangre Respuesta inmune (Hepatitis) Replicación (Incubación) anti-VHC virus sangre (PCR) días- 6meses

55 Hepatitis C Asintomático. No ictericia Cuadro clínico de comienzoPosible: síntomas inespecíficos Evolución Autolimitada Fulminante? VHB+VHC? Crónica

56 Hepatitis C Diagnóstico anti-VHC RNA-VHC indica exposiciónIndica infección actual Cuantificación Genotipo Falso (-) inmunodeprimidos Raro falso + Aguda antiVHC+ RNAVHC (-) antiVHC+ y Persistencia de RNA-VHC+ Tiempo? : 3 años Crónica

57 Transmisión vertical Hijo de madre RNA+ Definición1 ó más determinaciones RNA-VHC + en el 1º año (después del 1º mes de vida) y/o antiVHC+ persistente después de los 18 meses de edad Sangre de CORDON RNA+ 30% infección Cautela Viremia en niño < 1mes No siempre infección

58 AntiVHC transferido n= 390 niños no infectados % antiVHC+ 20 40 60 8020 40 60 80 100 más duradero si madre RNA + madre RNA+ madre RNA - RN 3-4m 7-8m 11-12m 15-16m 19-20m Resti et al. BMJ 1998

59 Transmisión vertical n=1000 parejas madre-hijo 10% n= 403 4.7 %Publicaciones Madre RNA (-) n=1000 parejas madre-hijo 25% No transmisión al niño Madre RNA+ 75% 83% HIV- 10% Resti et al 1998 Madre RNA+ n= 403 68% HIV- 4.7 %

60 Factores que se asocian a la transmisión vertical VHCMadre ADVP % Transf 10 % Genotipo ns Viremia ns (2x10 a 5 x10 ) Resti 1998 3 6 Parto Vaginal 4 % Cesárea 6 % Lactancia Materna 7 % Artificial 4 % HIV+ 23 % HIV % Public

61 Características de la enfermedadDefinición de cronicidad Persistencia RNA-VHC+ RNA + 1- 3º mes CRONICIDAD Tiempo? 69% > 3 años? ALT? 6 % 12.5 % No es buen criterio 12.5 % Fluctuante Precisa largo seguimiento para asegurar normalidad RNA (-) 31% 1 2 3 años

62 Hepatitis C vertical HI La Paz Disfunción 100% (3º-12ºm) asintomáticosALT x v.n 3 patrones evolución 29% 63% 8% 3 2 1 ALT normal RNA-VHC (-) ALT alterada fluctuante RNA-VHC (+) ALT normal RNA-VHC (+)

63 Hepatitis C PrevenciónDespistaje en donantes Esterilización de materiales Evitar: amniocentesis monitorización cruenta parto prolongado Cesárea programada? Transmisión vertical