1 Tutor: Dr. Fiacro Jiménez Ponce Alumno: Dr. Manuel Hernández SalazarEstimulación Cerebral Profunda del Núcleo Accumbens en Pacientes con Depresión Refractaria Tutor: Dr. Fiacro Jiménez Ponce Alumno: Dr. Manuel Hernández Salazar

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3 (NIMH) http://www.wrongdiagnosis.comLa depresion esta asociada a mortalidad de 850, personas cada año en EU 5.3% adults (USSG) Es la primera causa de discapacidad ajustada por años de incapacidad Se calcula que en el año 2020 sera la segunda causa de discapacidad en personas de 15-44años La depresion afecta a 121 millones de personas en el mundo Menos del 25% tiene acceso a tratamientos efectivos WHO.http://www.who.int/mental_health/management/depression Prevalance of Depression: estimated 4% of adolescents get seriously depressed (NIMH); annually 12% of women ; 7% of men; lifetime risk of an episode for women 20%. 3-4 million men USA. Prevalance Rate: approx 1 in 18 or 5.30% or 14.4 million people in USA [about data] Lifetime risk for Depression:  % of adults will have major depression during their lifetime in Canada (Health Canada) The National Institute of Mental Health (NIMH)  (NIMH) http://www.wrongdiagnosis.com

4 Sistema neural de depresiónSistema neural de depresión. Muchas regiones cerebrales están implicadas en la fisiopatología de la depresión) Estimulación profunda del cerebro y CG25 b) Incremento de la actividad dependiente (BDNF) c) Imágenes craneales que implican a la amígdala d) El estrés disminuye la concentración de neutrofinas e) Liberación periférica de hormonas metabólicas

5 Desorden de depresión mayorTabla 1: Comparación sistemática entre una Depresión mayor y DM tipo 2 Criterios Desorden de depresión mayor Diabetes tipo 2 Riesgo 1 en 6 1 en 3 Diagnostico y monitoreo Subjetivo-cualitativo: Los pacientes deben mostrar un humor depresivo o anhedonico, como un surtido grupo de síntomas las últimas 2 semanas, estos síntomas deben perturbar sus funciones sociales y ocupacionales normales. Objetivo-cuantitativo: El diagnostico requiere demostrar el incremento de sérico de glucosa con signos clásicos (poliuria, polidipsia, obesidad) o inusual intolerancia a la glucosa (reflejando resistencia corporal a la insulina). Incrementos importantes en HBA1C. Etiologia y factores de riesgo Eventos de la vida estresantes (perdida del amor de un ser querido, crisis profesional o financiera) Riesgo genético: (Heredabilidad ≈ 40%) Genes enfermantes desconocidos; pueden ser idiopáticos, efectos de drogas (como interferón-a o isotretinoina) o enfermedades secundarias del sistema (como síndrome de Cushinge o Stroke) Factores del estilo de vida (Sedentarismo o dietas altamente engordantes) (Heredabilidad ≈ 35%) Genes enfermantes establecidos: PPARG, TCF7L2, KCNJ11, además pueden ser factores iatrogénicos (tratamientos con glucorticoides o phenytoin) Tratamientos Inhibidores de ruptura de monoaminas (fármacos triciclos, SSRIs, NRIs o SNRIs) Inhibidores de oxidación de monoaminas (como tranylcipromina) Agentes “atípicos” (Bupropion o Mirtazapina) Medidas electro convulsivas Psicoterapia Estimulación profunda del cerebro Ejercicios que promuevan la recuperación Insulina Sulfonilureas (Tolbutamida) Meglitinidas (como repaglinide) Agonistas PPAR-γ (rosiglitazone) Biguanidas (metoformina) inhibidores de glucosa (como miglitol) Incretina (GLP1, exenatide) Cambios en el estilo de vida (ejercicio o perdida de peso)

6 La ECP en el núcleo caudado ventral en un paciente con trastorno obsesivo compulsivo muestra mejoría de los síntomas y de la depresión asociada del paciente. Aouizerate B, Cuny E, Martin-Guehl C, Guehl D, Amieva H, Benazzouz A, Fabrigoule C, Allard M, Rougier A, Bioulac B, Tignol J, Burbaud P. Deep brain stimulation of the ventral caudate nucleus in the treatment of obsessive-compulsive disorder and major depression. Case report. Neurosurg Oct;101(4):682-6. Durante la estimulación en la cubierta del núcleo accumbens en 4 pacientes con importante mejoría de los síntomas de depresión asociados. Volker Sturm , Doris Lenartza, Athanasios Koulousakis, Harald Treuera, Karl Herholzc, Johannes Christian Kleinc and Joachim Klosterkötterb The nucleus accumbens: a target for deep brain stimulation in obsessive–compulsive- and anxiety-disorders. Journal of Chemical Neuroanatomy Volume 26, Issue 4, December 2003, Pages

7 6 pacientes fueron sometido a implantación de ECP en el área subgenual (25 de Brodmann). Con mejoría clinicamente significativa de los síntomas. Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron Mar 3;45(5): 5 pacientes fueron sometidos a estimulación vagal, con mejoría de los síntomas depresivos. Carpenter LL, Friehs GM, Tyrka AR, Rasmussen S, Price LH, Greenberg BD. Vagus nerve stimulation and deep brain stimulation for treatment resistant depression. Med Health R I Apr;89(4):137, Durante la estimulación cerebral profunda del Pedúnculo Talámico inferior se obtuvo mejoría significativa de los síntomas en un paciente con Depresion Mayor. Jimenez F: A patiente with a resistant major Depression disorder treated with Deep brain stimulation the inferior talamic peduncule, 2005 Neurosurgery, vol 57(3):

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9 Deep Brain Stimulation to Reward Circuitry Alleviates Anhedonia in Refractory Major DepressionSCHLAEPFER Thomas E. (1 2) ; COHEN Michael X. (3 4) ; FRICK Caroline (1) ; KOSEL Markus (1) ; BRODESSER Daniela (1) ; AXMACHER Nikolai (3) ; ALEXIUS YOUNG JOE (5) ; KREFT Martina (1) ; LENARTZ Doris (6) ; STURM Volker (6) ; (1) Deportment of Psychiatry and Psychotherapy, University Hospital, Bonn, ALLEMAGNE (2) Departments of Psychiatry and Mental Health, The Johns Hopkins University, Baltimore, MD, ETATS- UNIS (3) Department of Epileptology, University Hospital, Bonn, ALLEMAGNE Deep brain stimulation (DBS) to different sites allows interfering with dysfunctional network function implicated in major depression. Because a prominent clinical feature of depression is anhedonia-the inability to experience pleasure from previously pleasurable activities-and because there is clear evidence of dysfunctions of the reward system in depression, DBS to the nucleus accumbens might offer a new possibility to target depressive symptomatology in otherwise treatment-resistant depression. Three patients suffering from extremely resistant forms of depression, who did not respond to pharmacotherapy, psychotherapy, and electroconvulsive therapy, were implanted with bilateral DBS electrodes in the nucleus accumbens. Stimulation parameters were modified in a double-blind manner, and clinical ratings were assessed at each modification. Additionally, brain metabolism was assessed I week before and I week after stimulation onset. Clinical ratings improved in all three patients when the stimulator was on, and worsened in all three patients when the stimulator was turned off. Effects were observable immediately, and no side effects occurred in any of the patients. Using FDG-PET, significant changes in brain metabolism as a function of the stimulation in fronto-striatal networks were observed. No unwanted effects of DBS other than those directly related to the surgical procedure (eg pain at sites of implantation) were observed. Dysfunctions of the reward system-in which the nucleus accumbens is a key structure-are implicated in the neurobiology of major depression and might be responsible for impaired reward processing, as evidenced by the symptom of anhedonia. These preliminary findings suggest that DBS to the nucleus accumbens might be a hypothesis-guided approach for refractory major depression.

10 Autor Año Estudios sobre:Papez Base anatomofuncional de las emociones Schildkraut 1965 Niveles disminuidos de Noradrenalina Fuller y Wong 1977 Antidepresivos ISRS Porsolt, Anton, Blavet y Jalfre 1978 Efecto conductual de los antidepresivos Spyraki y Fibiger 1981 Antidepresivos y sistema Dopaminérgico Riederer, Laux y Beckman 1988 Mecanismo de acción de los antidepresivos Bal-Klara y Bird 1990 Efecto molecular de los antidepresivos Roth, Hamblin y Ciaranello 1990 Efecto molecular de los antidepresivos Contreras, Marvan y Marquez 1990 Estructuras donde actúan los antidepresivos Mango, Ernsberger y Marzuk 1990 Afinidad y número de receptores serotoninergicos Willner, Muscat, Papp y Sampson 1991 Antidepresivos y sistema Dopaminérgico Goodnick 1991 Antidepresivos ISRS Baldessarini 1991 Mecanismo de acción de los antidepresivos See, Adams-Curtis y Chapman 1992 Accumbens y antidepresivos Owens y Nemeroff 1994 Niveles disminuidos de Serotonina Wilson, Nomikos, Collu y Fibiger 1995 Vía mesolímbica y conducta Di Chiara 1995 Vía mesolímbica y farmacodependencia Ichikawa y Meltzar 1995 Accumbens y antidepresivos Willner 1997 Antidepresivos y sistema Dopaminérgico Willner 1997 Accumbens y antidepresivos Porsolt, Pichon y Jalfre 1997 Efecto conductual de los antidepresivos Ferreira, Bonilla, Becerril y Velazquez 1998 Efecto conductual de los antidepresivos Rodríguez y Contreras 1998 Estructuras donde actúan los antidepresivos Rogoz y Dziedzicka-Wasylewska 1999 Efecto molecular de los antidepresivos

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12 Schwienbacher I, Fendt M, Richardson R, Schnitzler HU (2004)Schwienbacher I, Fendt M, Richardson R, Schnitzler HU (2004). «Temporary inactivation of the nucleus accumbens disrupts acquisition and expression of fear-potentiated startle in rats». Brain Res (1-2): 87.The brain.mcgill.caes.wikipedia.org/wiki/Núcleo_accumbens

13 Schwienbacher I, Fendt M, Richardson R, Schnitzler HU (2004)Schwienbacher I, Fendt M, Richardson R, Schnitzler HU (2004). «Temporary inactivation of the nucleus accumbens disrupts acquisition and expression of fear-potentiated startle in rats». Brain Res (1-2): 87.The brain.mcgill.caes.wikipedia.org/wiki/Núcleo_accumbens

14 El cerebro adicto l  www.dejardefumar.com                                             Eric J. Nestler y Robert C. Malenka

15 El cerebro adicto l  www.dejardefumar.com                                             Eric J. Nestler y Robert C. Malenka

16 JUSTIFICACION En nuestro medio hay un porcentaje muy alto (20%) de pacientes psiquiátricos cuya enfermedad por depresión los incapacita o pone en riesgo su integridad psicofísica y la de los que lo rodean. Estos pacientes ya han recibido TODAS las alternativas de tratamiento farmacológico y no farmacológico (psicoterapias, TEC) Seria importante conocer si la estimulación unilateral produce una mejoría de los síntomas ya que esto permitiría hacer mas posible un tratamiento reducido a la mitad del costo

17 Pregunta ¿Puede la estimulación cerebral derecha del Núcleo Accumbens disminuir clínicamente los síntomas depresivos en pacientes refractarios?

18 Hipótesis epistemológicaLa estimulación cerebral del núcleo Accumbens derecho producira una disminución clínicamente significativa de mas del 50% de los síntomas depresivos basales de acuerdo a la escala de Hamilton

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21 Objetivo General: Evaluar la asociación entre la estimulación cerebral del núcleo Accumbens derecho y la disminución de los síntomas depresivos. SECUNDARIOS Identificar los parámetros de neuroestimulación cerebral profunda con los que se obtiene clínica y clinimétricamente el mejor estado de los síntomas depresivos Identificar efectos secundarios como son dificultades de implante quirúrgico o rechazo Evaluar si existen modificaciones de la escala de anhedonia posterior a la neuroestimulacion

22 Remisión/Respuesta/ Tiempo

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24 Name____________________Date________ DEPRESSION SCALE INSTRUCTIONS This questionnaire includes questions about symptoms of depression. For each item please indicate how well it describes you during the PAST WEEK, INCLUDING TODAY. Circle the number in the columns next to the item that best describes you. RATING GUIDELINES 0=not at all true (0 days) 1=rarely true (1-2 days) 2=sometimes true (3-4 days) 3=often true (5-6 days) 4=almost always true (every day) During the PAST WEEK, INCLUDING TODAY.... 1. I felt sad or depressed 2. I was not as interested in my usual activities 3. My appetite was poor and I didn't feel like eating 4. My appetite was much greater than usual 5. I had difficulty sleeping 6. I was sleeping too much 7. I felt very fidgety, making it difficult to sit still 8. I felt physically slowed down, like my body was stuck in mud 9. My energy level was low 10. I felt guilty 11. I thought I was a failure 12. I had problems concentrating 13. I had more difficulties making decisions than usual 14. I wished I was dead 15. I thought about killing myself 16. I thought that the future looked hopeless

25 minimal depression, 11 to 20; mild depression, 21 to 30; 17. Overall, how much have symptoms of depression interfered with or caused difficulties in your life during the past week? 0) not at all 1) a little bit 2) a moderate amount 3) quite a bit 4) extremely 18. How would you rate your overall quality of life during the past week? 0) very good, my life could hardly be better 1) pretty good, most things are going well 2) the good and bad parts are about equal 3) pretty bad, most things are going poorly 4) very bad, my life could hardly be worse We recommend that the nondepressed range corresponds to CUDOS scores of 0 to10; minimal depression, 11 to 20; mild depression, 21 to 30; moderate depression, 31 to 45; severe depression, 46 and above. Clinically Useful Depression Outcome Scale (CUDOS) Copyright © 2006, Mark Zimmerman, M.D. All rights reserved.

26 Criterios de inclusión.1.- Derechohabiente del ISSSTE. 2.- Criterios de acuerdo a DSM-IV-TR y CIE 10 para depresión 3.- Edad de 25 a 75 años. 4.- Ambos géneros 5.- Refractariedad * 6.- Ser propuesto por su medico tratante 7.- Evaluado por dos psiquiatras que pongan de manifiesto la severidad y refractariedad 8.- Hamilton-D > de 15. 9.- Escala de CGI con un mínimo de 7. 10.- Calificación GAF inferior a 50. 11.- Calificación de la escala de Sheehan superior a 7. 12.- Firma de consentimiento bajo información por familiar responsable.

27 Refractariedad 1) pacientes con falta de respuesta clínica a un tratamiento con dosis máximas, equivalentes a 150 mg/día de imipramina por al menos 4 a 8 semanas 2) pacientes con cambio de antidepresivo con falta de respuesta clinica 3) pacientes con adicion de psicoterapia, litio, IMAOs, triciclicos con las mismas características. Knorring, LV and Bingefors K.: “Resistant depression: the need for better antidepressants” en “Antidepressant Therapy. At The dawn of the third millennium”. Editado por Briley M and Montgomery Stuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp

28 Refractariedad 4. pacientes con adición de otros medicamentos no antidepresivos, triyodotironina, estrógenos, viqutina, litio, pindolol 5. pacientes con esquemas dobles, (amitriptilina / clomipramina, broforamina / tramylcipramina, venlafaxina / paroxetina, olanzapina / fluoxetina). 6. no respuesta de diferentes antidepresivos. 7. pacientes que cumplan criterios de remisión, (ham-d menor a 8 y 80% de mejoría respecto a la previa) y no únicamente de respuesta a tratamiento, (reducción ham-d de 50%). Knorring, LV and Bingefors K.: “Resistant depression: the need for better antidepressants” en “Antidepressant Therapy. At The dawn of the third millennium”. Editado por Briley M and Montgomery Stuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp

29 Criterios de exclusión.contraindicaciones médica para la cirugía o a la neuroestimulación marcapaso cardiaco; anticoagulación crónica; enfermedad médica co mórbida grave en el eje I (por Ej. Adicción, esquizofrenia, trastorno de personalidad) anormalidades intracraneales que contraindiquen la cirugía (evc, tumores, etc.) ó que incluyan el blanco quirúrgico; enfermedad oncológica activa o terminal

30 Criterios de eliminación.Inasistencia a las consultas de preparación pacientes que no deseen continuar con el proyecto pacientes que no completen al menos 80% de las evaluaciones pre quirúrgicas

31 Materiales y métodos Estudio Cuasiexperimental LongitudinalProspectivo Casos consecutivos o por cuotas Muestra no probabilística de juicio

32 Tamaño de muestra Serán incluidos los pacientes de forma consecutiva al confirmar el diagnostico de depresión refractaria del mes de mayo al mes de mayo 2010 (Se estima reunir una muestra de 8 pacientes) con este tamaño se procederá a hacer un análisis de poder estadístico

33 TIPO Y DISEÑO DEL ESTUDIOIntervención: Cuasiexperimental Muestreo: Consecutivo Asignación: No aleatorio Comparación: Analítico Tipo de grupo de comparación: autocontrolado Componente del grupo Homodemic vs homogeneo Seguimiento: Longitudinal Dirección del seguimiento: Prospectivo Fuente de datos: Prolectiva Evaluación simple ciego

34 Metodología Será entrevistado y examinado directamente y por separado por el psiquiatra, neurocirujano, neurólogo Se realizará una valoracion neuropsicológica a través de los siguientes intrumentos: 1. Test de Hamilton-D; 2. programa integrado de exploración neuropsicológica (Test Barcelona versión abreviada) 3. inventario de depresión de MADRs. 4. entrevista neuropsiquiátrica internacional modificada, 5.- Escala de impresión clinica global, 6.- Minessota y Waiss 7.- Inventario de incapacidad sheehan (calidad de vida).

35 4 puntas Estimulo controlado Estimulación por voltaje o por frecuencia Localización estereotáctica Tipificación del área por micro registro 0 Volts ampl, frec 0, duracion 0 micrseg 1Volt, Frec 130, duracion 360micrseg 2 Volt frec 130, duracion 360 micrseg 3 Volt frec 130, duracion 360 micrseg 4 Volt frec 130, duracion 360 micrseg 5 Volt frec 130, duracion 360 micrseg

36 Núcleo Accumbens. Anterior a la cápsula interna.Lateral a la porción vertical de la banda de Broca. Medial al claustrum. Basal al caudado ventral. Dimensiones10.5 mm × 14.5 mm × 7.0 mm X medial.Promedio: 4.2 mm X lateral.Promedio: 14.8 mm Y anterior promedio -55mm Y posterior promedio 44mm Z superior:Promedio: 7.8 mm Z inferior:-106 mm. Neto L:The Human Nucleus Accumbens: Where Is It? A Stereotactic, Anatomical and Magnetic Resonance Imaging Study ,NEUROMODULATION: TECHNOLOGY AT THE NEURAL INTERFACE,Volume11 Number1 2008

37 Variables Variables independientes: Neuroestimulación cerebral crónica (Hz : 100, mVolts: 0 (Sham)1.5, 2.5, 3.5) numéricas continuas Edad, genero, evolucion de padecimiento, tratamientos previos, escolaridad, nivel socioeconomico Variables dependientes: Cuantitativa entera y/o ordinal: puntaje de cada una de las clinimetrías Cualitativa nominal: evaluación diagnostica de la entrevista psiquiátrica antes y después de la cirugía Incapacidad funcional Cuantitativa, entera y ordinal (escala GAF) Funcionalidad global Escala CGI Cuantitativa, entera y ordinal Depresión escalas de Ham-D y Madras Cuantitativa, entera y ordinal Anhedonia Escala Shaps (escala referente) Cuantitativa, entera y ordinal

38 Métodos Estadísticos PlaneadosAnálisis longitudinal de los datos: 1. Anova de Kruskal-Wallis Análisis de tablas de contingencia (asociación): 2. Prueba Exacta de Fisher Análisis de Regresión y Correlación 3. Coeficientes de correlación de Pearson y Spearman

39 Formulación del Problema X Revisión de la Bibliografica ACTIVIDAD 2009 ener feb marz abril may junio julio agos sep oct nov dic Formulación del Problema X Revisión de la Bibliografica Elaboración Marco Teorico x Registro y autorización de Protocolo Captación de pacientes Valoración de pacientes Diseño Base de Datos/Captura Segimiento de pacientes en CE ACTIVIDAD 2010 Planeación Análisis Estadístico Cierre del estudio: cuando se capta al último pac y su ultima volración Ejecución del Análisis Estadístico Elaboración de Documento Análisis Estadístico Resumen de Resultados y Discusión Elaboración Documento Final

40 Seguimiento de pacientes en CE Planeación Análisis Estadístico ACTIVIDAD 2010 ener feb marz abril may Jun Seguimiento de pacientes en CE x Planeación Análisis Estadístico Cierre del estudio: cuando se capta al último pac y su ultima volración + Ejecución del Análisis Estadístico Elaboración de Documento Análisis Estadístico Resumen de Resultados y Discusión Elaboración Documento Final

41 CIRUGIA ADQUISISCION DE IMAGENES

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43 CIRUGIA LOCALIZACION

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45 CIRUGIA ESTIMULACION

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47 Aspectos Éticos Cuenta con autorizaciones de los comités de Ética y Bioseguridad del Centro Medico Nacional “20 de noviembre” ISSSTE

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