1 Um Novo Olhar Sobre o Tratamento do Câncer de PróstataLucas Nogueira Coordenador - Grupo Urologia Oncológica HC/UFMG Presidente SBU/MG

2 Declaração de Conflito de InteressesDe acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro que: 1. Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas: GSK, Janssen, Astellas, Bayer 2. Atuo como speaker de eventos das empresas: Janssen, Bayer, Astra Zeneca, Astellas, Ferring, Ache 3. Participo como membro do advisory board das empresas: Janssen, Bayer, Astellas 4. Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.

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5 30% 30%

6 Óbitos Estimados CaP - 2015 1,6 min 28 min INCa, 2015Cancer Statistics 2015 1,6 min 28 min

7 CaP: Doença HeterogêneaPrimeiro conceito importante que eu gostaria de destacar é o da heterogeneidade tumoral. Habitualmente não realizamos biopsias de paciente com doença resistente a castração, isso dificulta o entendimento da biologia da doença. Este estudo avaliou biopsias de 30 pacientes com CPRC. . Inclusive, foram avaliadas diferentes biopsias de um mesmo paciente A conclusão é que o cancer de prostata resistente a castração possuiu um grande heterogeneidade imunohistológica regletindo um substrato genético. A identificação dessa heterogenidade tumoral éfundamental para seavaliar biomarcadores de diagnóstico e prognóstico, além alvos terapêuticos para doença avançada A compreensão da biologia de metástase de câncer de próstata tem sido limitada pela falta de tecido para estudo. Estudamos os dados clínicos, distribuição de envolvimento câncer de próstata, morfologia, imunofenótipos, e expressão gênica de 30 autópsias rápidas dos homens que morreram de câncer de próstata refratário hormônio. A tissue microarray foi construído e avaliado quantitativamente para a expressão do antigénio específico da próstata, receptor drogen an-, cromogranina, sinaptofisina, MIB-1, e 􏰀-metil marcadores acilCoA-racemase. Agrupamento hierárquico de 16 amostras de tumores autópsia rápidas foi realizado para avaliar o padrão de expressão de cDNA associado à morfologia. As comparações foram feitas entre pacientes, bem como dentro do mesmo paciente. Cancro da próstata metastático hormônio-refratário tem um heterogêneo morfologia, imunofenótipo, eo genótipo, demonstrando que "a doença metastática" é um grupo de doenças, mesmo dentro de um mesmo paciente. Uma apreciação desta heterogeneidade é fundamental para avaliar biomarcadores de diagnóstico e prognóstico, bem como para a concepção de alvos terapêuticos para doença avançada. Rajal B. Shah, Cancer Research, 2004

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11 Incidencia e mortalidade CaPSiegel R et al, CA Cancer J Clin 2016

12 Esse slide eforça a importância do screening do psa paradiminuição do nuemro de casos apresentados inicialmente como doença metastática. Com advento do psa significativa redução nos últimos 20 anos. De 70 pra menso de 30%. Com a diminuição do screening provavelmente teremos im aumento nesses números (casos metastáticos) N ENGL J MED 373;18 OCTOBER 29,2015

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14 Risco Aumentado CaP Idade: maiora dos casos acima de 50 anos EtniaQuanto mais velho, maior o risco Etnia Maior risco: negra Menor risco: hispânicos, asiáticos, americanos Razões ainda desconhecidas História familiar Parente de primeiro grau Risco maior se múltiplo Maioria dos homens com CaP não apresentam história familiar

15 “The Changing Face of Prostate Cancer in the United States”Cooperberg et al. J Urol 2007; 178:S14

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17 Rastreamento não mais recomendado nos EUAUSPSTF, Ann Int Med 2008; Moyer V and USPSTF, Ann Int Med 2012

18 Rastreamento não mais recomendado nos EUAMoyer V and USPSTF, Ann Int Med 2012

19 87.000 homens – National Oncology Alliance Database / SEERAumento de 6% na percentagem de tumores risco intermediário / alto Mudança grupo de risco de homens / ano

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21 “… the reduction in intermediate and high risk cancer diagnoses raises concern for delayed diagnoses of important cancers, which are associated with inferior cancer outcomes …”

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25 Câncer de Prostata – Opções Terapêuticaslocalizado localmente avançado avançado prostatectomia terapia hormonal radioterapia + TH radioterapia ácido zoledrônico denosumab braquiterapia prostatectomia docetaxel, cabazitaxel vigilância ativa Radium 223

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28 Vigilância Ativa 50%

29 Tratamento – 34,7% - maioria PSADT – RTX945 pts – AS RI – 237 BR – 708 Tratamento – 34,7% - maioria PSADT – RTX M+ em 2% BR e 6% RI IR – risco 4 vezes maior de óbito por CaP

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31 Terapia hormonal de 1ª linhaNível de PSA Terapia local Terapia hormonal de 1ª linha Quimioterapia Imunoterapia Pós-Quimioterapia Sensível à Castração1 Resistente à Castração1 de 2ª linha Morte Tempo

32 CaP Avançado - TratamentoAté 2004 a única opção de tratamento para mCRPC sintomático era o uso de mitoxantrona De 2004 a 2010 o docetaxel foi a primeira droga a demonstrar ganho de SG significativo A partir de 2010 diversas novas opções surgiram: Sipuleucel-T Cabazitaxel Abiraterona Enzalutamida Radium-223 A despeito do número de novas opções de tratamento, a doença permanece incurável With growing insights into the biology of advanced prostate cancer, the pace of drug development has been unprecedented. The immunotherapy sipuleucel-T, cytotoxic chemotherapies do- cetaxel and cabazitaxel, androgen biosynthesis inhibitor abiraterone, androgen receptor (AR) antagonist enzalutamide, and alpha-emitting radiopharmaceutical radium-223 have all im- proved the survival of men with CRPC in randomized phase III studies [3–9] (see Table 1). With effective new treatments, men with advanced prostate cancer are living longer and maintaining better quality of life [10–14]. Cabazitaxel, abiraterone, radium- 223, and enzalutamide have all been approved for use in the same post-docetaxel setting; however, we currently lack biomarkers to guide treatment selection or prospective data addressing optimal sequencing of novel therapeutics. Six drugs with different mechanisms of action have been shown to prolong overall survival (OS) in CRPC patients, namely the tubulin targeting chemotherapies doc- etaxel and cabazitaxel, the immunotherapy sip- uleucel-T, the androgen biosynthesis inhibitor abiraterone, the second generation androgen receptor (AR) antagonist enzalutamide and the alpha-emitting radiopharmaceutical radium-223

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34 Tratamento Baseado em Estudos Liberação das DrogasQTX PRÉVIA FALHA TERAPÊUTICA SINTOMAS TOXICIDADE CONDIÇÃO CLINICA SUCESSO TTO SUBSEQUENTE PADRÃO META PERDA $$$

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36 Doenças diferentes = tratamentos diferentes

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39 Other tumour site examples of multiple treatment pathways defined at diagnosisTrials reflect this

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42 Normal variável (0 – 24 valor de referência)Necessidade de marcador melhor que o PSA – PCA3 Aprovado para pacientes com suspeita de câncer de próstata e biópsia prévia negativa Score baseado na fração dos níveis de PCA3/PSA detectado na urina após massagem prostática Normal variável (0 – 24 valor de referência)

43 Prostate Health Index (PHI) Necessidade de marcador melhor que o PSA – PHI Prostate Health Index (PHI) PSA total + PSA livre + [-2]proPSA (pro-2PSA ou p2PSA) Catalona WJ et al, J Urol 2011

44 PSA Total + PSA Livre + PSA Intacto + hK2 (calicreína humana 2) Necessidade de marcador melhor que o PSA – 4K 4K = 4 calicreínas: PSA Total + PSA Livre + PSA Intacto + hK2 (calicreína humana 2) Algorítimo que também incluí idade + TR (nódulo + vs. -) + biópsia prévia negativa (sim vs. não) Resultado em probabilidade de ter alto grau (Gleason 7 ou mais) na biópsia Valor referência é > 7.5 (indicação de biópsia) Parekh DJ et al, Eur Urol 2015 Gupta A et al, Br J Urol 2010 Stattin P et al, Eur Urol 2015

45 Necessidade de marcador melhor que o PSA – 4KParekh DJ et al, Eur Urol 2015 Gupta A et al, Br J Urol 2010 Stattin P et al, Eur Urol 2015

46 Utilidade Clínica Rastreamento – definição de intervalos e necessidadeDiagnóstico – definição da necessidade de biópsia Tratamento – seleção para vigilância ativa

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49 1003 homens – prospectivo RNM prévia com identificação de lesão Bx fusão seguida por tradicional – outro profissional End-point – detecção Cap AR

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52 Recorrência Bioquímica Aumento de PSA – doença em atividadeM+ óssea N+ Local M+ Visc

53 Diferentes PrognósticosM+ óssea N+ M+ Visc Local

54 Diferentes Prognósticos Radioterapia:Local Diferentes Prognósticos Radioterapia: Intenção curativa M+ óssea N+ M+ Visc

55 Diferentes Prognósticos Radioterapia:Local Diferentes Prognósticos Radioterapia: Intenção curativa N+, M+ (óssea e visceral) – ADT: Sem intenção de cura Toxicidade longo prazo M+ óssea N+ M+ Visc LH ACTH

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57 Marcadores Moleculares / genéticos

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60 71% 13% 49% 21% 18% Cell  , DOI: ( /j.cell ) Copyright © 2015 Elsevier Inc. Terms and Conditions

61 Localized versus castrate-resistant prostate cancerPresented By Levi Garraway at 2014 ASCO Annual Meeting

62 Risco e Prognóstico Klein et al. Eur Urol, 2014

63 Oncotype Dx Pós diagnosticoThese tests provide increased precision to clinical risk models in determining the biologic potential of an individual patient’s tumor after a biopsy diag- nosis. Until the day where the molecular markers used in the pre-diagnosis space reach a perfect sensitivity and specificity in screening for lethal disease, diagnosis of nonlethal, indolent cancers will continue. The following tests aid the clinician to more confidently choose the correct management path for these cancers. Ontotype DX ( GPS ) é derivada da expressão relativa de 21 - genes envolvidos em vias principais tumorigénese prospectivamente seleccionados para o seu valor preditivo de recorrência da doença , a mortalidade por uma doença específica , e patologia adversa a prostatectomia independente do grau de Gleason de o tecido amostrado [ 16 ] . Usando inicial NCCN categorias de grupo de risco do paciente como uma referência , os resultados em percentagem de GPS probabilidade relatado de patologia favorável , que pode ser significativamente maior ou menor do que inicialmente previsto pelos parâmetros clínicos grupo de risco NCCN . The Oncotype DX prostate cancer test is intended to be used for men recently diagnosed with early-stage prostate cancer. The test looks at the activity of certain genes in your tumor in order to provide personalized information about how aggressive your cancer is. All cancers are not the same. Your prostate cancer may be less aggressive or more favorable than what you would expect based on standard tests like Gleason Score or PSA alone. The information provided by the Oncotype DX prostate cancer test can help you and your doctor determine the most appropriate treatment options for you based on the biology of your individual cancer.   The Oncotype DX test is performed on the tissue sample previously obtained from your most recent biopsy, and gives you an individualized result called a Genomic Prostate Score (GPS).The GPS has been shown to predict the likelihood, or the odds , that a patient’s prostate cancer will grow and spread.1   

64 Prolaris

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66 $ 3400 $ 4000 $ 249

67 ARV7

68 ARV7 Azad, et al. Clin Cancer Res. 2015;21(10):2315-24;Antonarakis, et al. JAMA Oncol 2015;1(5):582-91; Antonarakis, et al. N Engl J Med. 2014;371(11):

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71 PSA elevado

72 PSA elevado Necessita biópsia ?

73 PSA elevado Necessita biópsia ? Fatores de risco: - Raça - Hx familiar - BRCA-1/BRCA-2 - Derivados do PSA Biópsia

74 PSA elevado Novos marcadores: - PHI - 4K - mpMRI (± fusão) Necessita biópsia ? Fatores de risco: - Raça - Hx familiar - BRCA-1/BRCA-2 - Derivados do PSA Biópsia

75 PSA elevado Novos marcadores: - PHI - 4K - mpMRI (± fusão) Necessita biópsia ? Fatores de risco: - Raça - Hx familiar - BRCA-1/BRCA-2 - Derivados do PSA Biópsia ASAP HGPIN Câncer

76 PSA elevado Novos marcadores: - PHI - 4K - mpMRI (± fusão) Necessita biópsia ? Fatores de risco: - Raça - Hx familiar - BRCA-1/BRCA-2 - Derivados do PSA Biópsia Benigno ASAP HGPIN Câncer Re-biópsia

77 PSA elevado Novos marcadores: - PHI - 4K - mpMRI (± fusão) Necessita biópsia ? Fatores de risco: - Raça - Hx familiar - BRCA-1/BRCA-2 - Derivados do PSA Biópsia Novos marcadores: - PCA3 - Confirm MDx - mpMRI (+ fusão) - PHI - 4K Benigno ASAP HGPIN Câncer Re-biópsia

78 Take Home Message CPRC: doença heterogêneaRecentes avanços tem proporcionado melhor identificação bioquimica, imagem e molecular da doença. Seleção mais eficaz de pacientes para rastreamento e tratamento baseado em características individualizadas. Melhora da sobrevida e redução da toxicidade das terapias.

79 A New Initiative on Precision MedicineFrancis S. Collins and Harold Varmus, N Engl J Med 372;9, 2015 “Tonight, I’m launching a new Precision Medicine Initiative to bring us closer to curing diseases like cancer and diabetes and to give all of us access to the personalized information we need to keep ourselves and our families healthier”. President Barack Obama, State of the Union Address, January 20, 2015

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