1 UNIVERSIDAD LAICA “ELOY ALFARO” DE MANABÍ FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS ESCUELA DE MEDICINA CLINICA I: REUMATOLOGÍA INTEGRANTES JORGE VALDIVIEZO JOSHELYNE ZAMORA LEMA ARON ZAMBRANO GANCHOZO LUIS FERNANDO ZAMBRANO ANDRADE DOCENTE DR. JOSÉ MONTES CURSO SEXTO SEMESTRE A JUNIO, 28 DEL 2017

2 ESCLEROSIS SISTEMICA (ESCLERODERMIA) Y SINDROME DE SJOGREN Catedra de Reumatología Integrantes: Valdiviezo Moreira Jorge Javier Zambrano Andrade Luis Fernando Zambrano Ganchozo Jose Aron Zambrano Lema Joshelyn Brigitte

3  La esclerosis sistémica es una enfermedad autoinmune y crónica que afecta el tejido conectivo de la piel, sinovial, musculo esquelético y múltiples órganos internos. Se caracteriza por engrosamiento de vasos sanguíneos y la piel por acumulación de tejido conectivo.  Sindrome de superposicion

4 SÍNTOMAS INICIALES  Presentan principalmente el fenomeno de Raynaud y las alteraciones dependen del organo o sistema afectado. En la PIEL presenta tres fases comenzando con la hinchazón de las manos en especial por las mañanas en la fase edematosa luego es reemplazado por engrosamiento del tejido epitelial después de semanas a meses conformando la fase indurativa finalmente pasados varios años la dermis tiene dos opciones, volver a ablandarse o en otros casos se afina terminando en la fase atrófica

5  El sistema musculo esquelético presenta generalmente debilidad y atrofia secundaria a contracturas articulares y 20% de los pacientes presentan miopatía primaria encontrándose una debilidad leve, elevación mínima o nula de encima muscular sérica y biopsia muscular que demuestra fibrosis perimicial siendo esta no progresiva y sin requerimiento de intervención.

6  Cavidad oral  Esófago y estomago  En el intestino delgado  Intestino grueso

7  El compromiso pulmonar ocurre en el 70% de los pacientes siendo el síntoma mas predominante la disnea de esfuerzo, también existe un deterioro en el intercambio de gases que es evidenciado por una capacidad de difusión reducida del monóxido de carbono. Podemos hablar en particular de dos compromisos pulmonares: Hipertensión arterial pulmonar que abarca del 9-35% de pacientes con esclerodermia como una complicación de la misma con disnea rápidamente progresiva llevando a dependencia de oxigeno

8  En el corazón el compromiso puede ser primario con pericarditis, IVI, ICBV o arritmias supra ventriculares o ventriculares que esta asociada a muertes repentinas tanto en niños como adultos

9  A excepción de la queratoconjuntivitis sicca la afeccion ocular es infrecuente pero la perdida auditiva en pacientes con esclerodermia es detectable. Puede presenciarse ojos secos y boca seca en el SS típico y complicaciones del mismo como la vasculitis

10  En mujeres con esclerodermia se ve mas comúnmente retardo del embarazo, infertilidad, perdida perinatal, niños con bajo peso y el embarazo no cambia el curso de la enfermedad. Dichas mujeres presentan fallo renal serio y fatal en el tercer trimestre de gestación y en las mujeres con enfermedad difusa se aconseja no quedar embarazadas

11 AUTOANTICUERPOS  antitopoisomerasa I que se asocia a fibrosis intersticial pulmonar y anti-RNA polimerasa III que esta asociado a engrosamiento cutáneo extenso y crisis renal, ambos en los pacientes con enfermedad difusa  Los anticuerpos de esclerodermia limitada son anticentromero que puede estar asociado a Raynaud aislado, lupus eritematoso sistémico, y enfermedad de Sjögren, también alto riesgo gastrointestinal, fibrosis e hipertensión pulmonar.  Para el síndrome de superposición se asocian dos anticuerpos primero el dirigido al antígeno nuclear Ku y el segundo el anti-PM-Scl.

12 PATOGÉNESIS  Existen tres procesos principales y de importante repercusión en la esclerosis sistémica comenzando con el daño celular endotelial, la activación del sistema inmune y la proliferación fibroblastica.  Una vez que el daño vascular ha ocurrido sigue isquemia tisular e hipoxia que lleva a la liberación de radicales libres que amplifican el proceso. Un pensamiento actual es que las células t y otras inmunocompetentes producen citoquinas profibroticas tales como TGF beta e IL4 que dirigen la respuesta fibroblastica.

13  1960 a 1980 tasa de sobrevida a 5 años de 34 a 73%.  1990 y 1999 el 77% para la forma cutánea difusa y 85% para la limitada después de 5 años del diagnostico y del 60% en difusa y 68% en la limitada después de 10 años Los autoanticuerpos séricos son útiles para predecir el diagnostico La discapacidad se correlaciona con el compromiso cutáneo y visceral

14 Patogénesis de la esclerodermia Activación de la célula Endotelial Proliferación de fibroblastos Activación del Sistema Inmune

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16 Mejora la motilidad esofágica Mejora la gastroperesis Enfermedad pulmonar intersticial y evidencia de alveolitis inflamatoria Hipoxia de reposo o por el ejercicio La bronquitis o neumonitis bacteriana necesita antibioticoterapia Deben administrarse medicamentos profilácticos contra la neumonía neumococica y vacunas anuales contra la influenza Hipertensión Pulmonar Análogos de la prostacilina, antagonistas del receptor de la endotelina-1, y los inhibidores de fosfodiesterasa

17 PericarditisMiocarditis  La insuficiencia del ventrículo izquierdo causada por fibrosis miocárdica no es afectada por terapia  La inhibición de la enzima convertidora de angiotensiva puede tener algún rol en el compromiso miocardico El engrosamiento cutáneo difuso desarrolla hipertensión, proteinuria o hematuria microscópica, creatinina sérica elevada o anemia hemolítica microangiopática o trombocitopenia Tratamiento con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

18 Epidemiología Prevalencia entre los 40-60años Principales Manifestaciones Clínicas:  Complejo de Sicca 70%  Parotiditis 8%  Manifestaciones Neurologicas 4%  Poliartritis 3%  Fenomeno de Reynaud 3%  Vasculitis 2%  Principales Manifestaciones:  Compromiso de órganos

19  Es multifactorial  Factores Intrínsecos y Extrínsecos Pueden ser eliminados mediante mecanismos que fraccionan su DNA nuclear. Pueden ser inutilizados para posteriores activaciones a través del receptor especifico Pueden activarse y proliferar produciendo respuesta efectora Entrada a la célula El virus inicia su ciclo Tropismo por el tejido glandular exocrino Infecta células epiteliales y linfoides Elude al sistema inmunitario Infección viral VHC, Parvovirus B19, VEB

20 Herpesvirus  Tropismo por el área de la orofaringe  Gran capacidad para inducir activación policlonal de los linfocitos B  Agente causal de la mononucleosis infecciosa, procesos neoproliferativos como el linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo y el síndrome linfoproliferativo asociado al cromosoma X VEB Permanece latente Implicado en mayor frecuencia en el S. Sjogren VIH Desarrolla un cuadro clínico e histológico supeponible con SS. Linfocitos T CD8 son predominantes en los pacientes con S.S. y los linfoncitos TCD4 VIH VHC  Antes de signos y síntomas de hepatopatía se manifiestan con sequedad en las mucosas  El FR y el FAN pueden estar presentes en el 20-40%  El VHC y SS son procesos de distinta etiología: La infeciosa y la inmune  Edad mas de 60 años  Menos frecuencia de paratidomegalia, mas afección hepática, menor frecuencia de anticuerpos anti-Ro-SSA y mas frecuencia de crioglobulinemia é hipocomplementemia  Pacientes infectados con VHC hay respuesta linfocitaria TH2 y en los pacientes con SS la respuesta es de predominio TH1

21 Factores hormonales Proceso Inflamatorio Liberan IL-I beta, TNF Alfa, IL-6 Llegan al hígado por vía hemática Provocan la estimulación de los reactantes en la fase aguda Atraviesan la barrerra hematoencefalica Estimula la producción de CRH y la arginina- vasopresina Actuan sobre la Hipofisis Anterior Liberan ACTH, beta endorfinas, prolactina y Hormona liberadora de melanocitos  El eje epitalamo pituitario adrenal es el principal sistema de respuesta al estrés  El 48% de los pctes. Con SSp presentan ansiedad, depresión y antecedentes de estrés.

22  La hiposecreción es el resultado de la interacción celular y humoral.  La autoinmunidad esta dada por la presencia de anticuerpos en el suero y saliva.  Los infiltrados linfocitarios provenientes de las glándulas salivales en pacientes con SSp muestran predominio de linfocitos TCD4, linfocitos TCD8, linfocitos B y macrófagos. Las moléculas de adhesión celular son cruciales para la formación de agregados linfocitario  Moléculas de Adhesión Vascular celular (VCAM)  Moléculas de adhesión intercelular(ICAM-1)  Moléculas de adhesión endotelio-leucocito- 1(ELAM-1) Th1  Secretan citosinas, IFN gamma y TNF beta  Actúan contra agentes intracelulares a través de la inmunidad mediada por células con acción citolítica Th2 Secretan IL-4 IL-5 y actúan contra agentes extracelulares desarrollando respuestas humorales con predominio de IgG y IgE El IFN gamma, IL-2 y IL-10 son secretadas por células T CD4 mientras que la IL-1 alfa, IL-6 y TNF alfa son secretadas por células epiteliales

23 Injuria de las células epiteliales produciendo autoantigenos, quemocitos y citosinas Activación de las células endoteliales y reclutamiento de células inflamatorias Estimulación de las células T y B con inducción de autoantígenos, células T y autoanticuerpos como anti-Ro y anti-La, anti-Fodrin, receptores antimuscarínicos como también el FR Formación de autoantígenos- autoanticuerpos, complejos inmunes. Hipofunción de las glándulas salivales y lagrimales, y desarrollo de síntomas Sicca BAFF y otros factores promueven la activación y sobrevida.

24  Muerte celular programada  En el SS no esta confinada solo a la interacción de linfocitos T, citotoxinas, linfocitos CD4, CD8  El oxido nítrico contribuye al daño inflamatorio y a la atrofia acinar.  Xerostomía y xeroftalmía no se explica totalmente por la infiltración linfocitaria y destrucción glandular, sino la presencia de IL-1 y TNF alfa que inhibe la secreción basal mas la presencia de anticuerpos antimuscarínico M3  La AQP 5 esta anormalmente localizada en la membrana basal de las glándulas salivales y difusamente en el citoplasma de las glándulas salivales en el SS.

25 Manifestaciones Clínicas Pertenece al subgrupo del complejo Sicca. AR – otras conectivopatías Compromiso pulmonarTumefacción parotídea Acidosis túbulo renal Purpura no trombocitopénica Miopatías A. hepáticas y tiroidea Compromiso SNC - SNP FAN anti Ro La CRIO y MACRO globulinas COMPLEJO SICCA

26 MUCOSA ORAL Xerostomía

27 Clasificación de Chisholm Grado 0: Normal Grado 1: Infiltrado leve Grado 2: Infiltrado moderado Grado 3: Presencia de un foco Grado 4: Presencia de más de un foco A)Se observa infiltrado linfoplasmocitario focal y atrofia acinar. B)Sialoadenitis: infiltrado linfoplasmocitario disperso intersticial con presencia de polimorfonucleares. C)Se observa glándula con características conservadas sin focos linfoplasmocitarios ni tampoco infiltrado intersticial. Sialoquímica

28 MUCOSA OCULAR

29 SÍNTOMAS

30 TEST DE SCHIRMER Test de Schirmer ISe coloca en el reborde palpebral inferior externo. Se evalúa a los 5 minutos. Normal: 10 mm/5 minutos Test de Schirmer IIMide la humidificación tras instilación de anestesia tópica. Test de Schirmer III Cleareance de fluorescencia Fernig Test Break Up Time (BUT) PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

31 AFECTACIÓN GENERAL Afectación del aparato locomotor Afectación cutánea Purpura Urticaria Petequias Úlceras digitales Eritema multiforme Eritema nodoso Máculas eritematosas Nódulos subcutáneos Afectación cardiovascular

32 AFECTACIÓN GENERAL Afectación pulmonarAfectación gastrointestinal Xerotráquea Hiperactividad bronquial Obstrucción Infecciones respiratorias recurrentes Enfermedad pulmonar intersticial (NIL) Hipertensión pulmonar Síndrome linfoproliferativo Afectación hepática AMA+ o transaminasas (CBP) AML+ (HCA) Afectación pancreáticaAfectación renal

33 Afectación de SNCAfectación de SNP Afectación otorrinolaringológicaAfectación tiroidea AFECTACIÓN GENERAL

34 PREDISPOSICIÓN GENÉTICA CRITERIOS DE SAN DIEGO 1. SÍNDROME DE SJÖGREN PRIMARIO a. Signos y síntomas de sequedad ocular b. Signos y síntomas de sequedad bucal c. Evidencia de autoinmunidad 2. SÍNDROME DE SJÖGREN SECUNDARIO 3. CAUSAS DE EXCLUSIÓN CONSENSO DE CRITERIOS NORTEAMERICANOS Y EUROPEOS Biopsia positiva Presencia de anticuerpos anti-Ro y anti-La Signos oculares positivos Evidencia del compromiso de las glándulas salivales CMH HLA-DR3 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

35 Criterios europeos: Síntomas oculares: sequedad, presencia de arenilla en el ojo. Síntomas orales: sequedad, tumefacción, ingesta de liquidos Signos oculares: Test de Schirmer Y Rosa de Bengala Afección de glándulas salivales. Positiva Anticuerpos.

36 Anticuerpos en el Síndrome de Sjogren La activación de los linfocitos T van a producir un sin número de anticuerpos: Asociados a manifestaciones exocrinas: Receptores Muscarinicos, Anti Alfa-Fodrin, Anti-Ro y Anti-La Asociados a manifestaciones no exocrinas: Anti-Ro, Anti-La y crioglobulinas. Anticuerpos que denotan la existencia de una enfermedad autoinmune: AMA, Antitiroideos, FAN, Anti-DNA, ACA Y Anti-Rnp. Anticuerpos sin una relación etiopatogenica: antipancreatico, antineuronales, AAF, AECA

37 Manifestaciones hematológicas de SSp. Anemia Leucopenia Grammapatias monoclonales Agranulocitosis trombocitopenia Desordenes linfoproliferativo

38 Desordenes linfoproliferativos Podemos sospechar de ellos cuando hay pacientes con SS con adenopatías, organomegalias o tumefacción, nódulos mediastínicos, hiliares, fiebre, purpura palpable, entre otras. Estos pacientes predisponen riesgo de formar linfomas.

39 Transición de linfoproliferación benigna a linfoma maligno Lesiones linfoepiteliales benignas con linfoticos T y B. Presencia de alteraciones genéticas celulares. Aumenta proliferación de células B Estimulación antigénica Pequeño infiltrado linfocitico se hace policlonal Linfoma MATL Linfoma de alto grado de malignidad

40 Pronostico y resultado: Una de cada 5 muertes es ocasionada por linfomas, pacientes con purpura palpable y hicomplementemia. Tratamiento: Enfermedad incurable, buscar aliviar los síntomas. Androgenos Prolactina Usar en general inmunoreguladores

41 Tratamiento en compromiso oral Mantener la humedad de las mucosas Evitar alimentos con azúcar Uso de saliva artificial Masticar chicle Uso de medicamentos como pilocarpina y cevimalline

42 Tratamiento para el compromiso ocular. Lagrimas artificiales Obstruccion del conducto nasal Colirios con andrógenos Vitaminas A Tratamiento para compromiso dérmico. Cremas hidratantes Dispareunia

43 Usaremos rituximab a una dosis de 375 mg semanalmente por 4 semanas, nos demostró una mejoría en los síntomas generales, sequedad bucal, en la fatiga. Este medicamento actua modificando el comportamiento de las células B, se usa para el tratamiento de linfoma. Efecto adverso: infusión, riesgo de enfermedades oportunistas, desarrollo de malignidad y neutropenia