1 ÚTERO ARTIFICAL PODE SALVAR PREMATUROSAn extra-uterine system to physiologically support the extreme premature lamb. Partridge EA, Davey MG, Hornick MA, McGovern PE, Mejaddam AY, Vrecenak JD, Mesas-Burgos C, Olive A, Caskey RC, Weiland TR, Han J, Schupper AJ, Connelly JT, Dysart KC, Rychik J, Hedrick HL, Peranteau WH, Flake AW. Nat Commun Apr 25;8: doi: /ncomms15112 Received 25 Apr 2016 | Accepted 2 Mar 2017 | Published 25 Apr 2017 Dr. Alan W. Flake "Esse sistema é potencialmente muito superior ao que os Hospitais podem, hoje, fazer por bebês nascidos com 23 semanas. Isso pode estabelecer um novo padrão de cuidado", Alan W. FlakE, diretor do Centro de Pesquisa Fetal do Hospital Infantil da Filadélfia

2 Introdução Nos Estados Unidos, a prematuridade extrema é a principal causa de morbidade e mortalidade infantil, com mais de um terço das mortes crianças e metade da paralisia cerebral atribuídas a prematuridade. Os avanços nos cuidados intensivos neonatais melhorou a sobrevivência e empurrou os limites de viabilidade para 23 semanas de gestação. Contudo, a sobrevivência foi associada com altas taxas associadas de doença pulmonar crônica e outras complicações da imaturidade de órgãos, particularmente em lactentes antes de 28 semanas. De fato, com limites anteriores de viabilidade, existem pacientes com complicações graves da prematuridade do que há uma década atrás. Insuficiência respiratória representa o problema mais comum e desafiador, devido à imaturidade funcional dos pulmões. Esta condição, parada no desenvolvimento pulmonar secundário à prematura transição do líquido para ventilação a gás, explica por que, mesmo usando modos minimamente invasivos de ventilação neonatal não reduziram a incidência de displasia broncopulmonar. Existe claramente uma necessidade urgente de uma abordagem mais fisiológica para os prematuros extremos.

3 O conceito de suporte extracorpóreo do feto é atraente devido à analogia com a fisiologia fetal inata, na qual a troca de gás extracorpórea é mantida pela placenta. No entanto, o desenvolvimento de uma "placenta artificial“, tem sido objeto de investigação há mais de 50 anos, com sucesso limitado. Os principais obstáculos foram a progressiva falha de circulação devido ao desequilíbrio de pré-carga ou pós-carga imposto ao coração do feto pela resistência do oxigenador e pelos circuitos, o uso de incubadoras de fluidos abertos resultando em contaminação e sepse e problemas relacionados ao acesso vascular umbilical resultando em espasmo vascular. Para resolver estes obstáculos, tem sido desenhado um sistema constituído por três componentes principais, especificamente, um circuito arteriovenoso sem bomba, um ambiente fluido fechado com troca contínua de flúidos e uma nova técnica de acesso vascular. Aqui os autores demonstram que ovelhas podem ser consistentemente mantidas em um dispositivo extracorpóreo até 4 semanas sem distúrbio fisiológico aparente ou falha de órgãos. Estes resultados são superiores a todas tentativas prévias de suporte extracorpóreo do feto prematuro extremo em ambos, duração e bem esta fisiológico.

4 Neste sistema, as ovelhas mantiveram hemodinâmica estável, com parâmetros normais de oxigênio e gases sangüíneos e manutenção da patência da circulação fetal. Com o apoio nutricional adequado, as ovelhas neste sistema demonstram crescimento somático normal, maturação pulmonar e crescimento cerebral e mielinização

5 No estudo, os pesquisadores testaram seis ovelhas prematuras, transferidos do útero de suas mães para o dispositivo, entre 105 e 112 dias de gestação (o equivalente a 23 e 24 semanas em humanos). O cordão umbilical foi conectado a uma máquina externa, que remove CO2 e adiciona oxigênio ao sangue. No equipamento, não há bombas mecânicas — é o coração do feto que mantém os órgãos em funcionamento. Uma das principais vantagens desse sistema é evitar a insuficiência cardíaca, que vem do desequilíbrio dos fluxos sanguíneos criados com circuitos de bomba. Além de uma alta taxa de mortalidade, os pequenos pulmões e corações desses bebês são mal equipados para suportar o trauma de intubação, ventiladores e bombas artificiais.

6 As ovelhas ficaram nos úteros artificiais por até 28 dias.Enquanto estavam lá, eles exibiram padrões de respiração e de deglutição normais, abriram os olhos, a lanugem cresceu, eles se tornaram mais ativos e tiveram crescimento, função neurológica e maturação de órgãos normais. Isso aumenta a esperança de que, em menos de uma década, bebês humanos extremamente prematuros possam se beneficiar. Esse sistema é potencialmente muito superior ao que os hospitais podem, hoje, fazer por bebês nascidos com 23 semanas. Isso pode estabelecer um novo padrão de cuidado para essas crianças”, em entrevista com o Dr. Alan W. Flake.

7 Figura: Desenho do UA / UV (artéria umbilical/veia umbilical) do sistema Biobag (A) Componentes do circuito e do sistema constituídos por um circuito oxigenador sem bombas e de baixa resistência, um ambiente fechado com flúido com troca contínua de fluidos e uma interface vascular umbilical (B) ovelha representativa canulada aos 107 dias de gestação e no 4o dia de suporte (C)A mesma ovelha com 28 dias de suporte que ilustra o crescimento somático e a maturação

8 Crescimento e maturação do pulmãoA nutrição fornecida através do circuito baseou-se na captação de substrato de gestação tardia das ovelhas fetais , e, portanto, consistiu predominantemente de carboidratos e aminoácidos, com vestígios de lipidios. A estratégia dos autores foi titular dextrose e aminoácidos para níveis plasmáticos de glicose ((40mg/dL) e BUN (blood urea nitrogen)<30mg/dL - equivale a uréia de 64, 2mg: Uréia=BUN x 2,14) para evitar uma diurese osmótica e/ou estado hiperosmolar. Os autores demonstraram crescimento comparável aos controles. Os animais abriam os olhos, tornavam-se mais ativos, tinham respiração aparentemente normal e movimentos de deglutição, com crescimento de lanugem e claramente ocuparam uma maior proporção de espaço dentro dos sacos, como podemos observas na Figura 1b,c) (Fig. 1b, c). A adição de infusões de insulina nas duas últimas ovelhas melhorou ainda a utilização do substrato, permitindo a administração de maiores cargas calóricas com aumento do crescimento fetal. A análise morfométrica do pulmão demonstrou progressão do estágio canalicular para o estádio sacular do pulmão tal como as ovelhas controles (Fig 2 a-e). De uma perspectiva funcional, as ovelhas eram ventiladas após a remoção do circuito, e quase comparável às ovelhas controle com idade gestacional de 141 dias nascidas por cesariana e imediatamente ventiladas (Figura 2-m). A densidade das células alveolares positivas à proteína B (Figura 2j ; cabeças de setas em em Fig 2k,l) não eram diferentes à ovelhas controles .

9 Figura 2.Desenvolvimento estrutural e bioquímico do pulmão e função pulmonar precoce nas ovelhas UA/UV

10 Crescimento e desenvolvimento do cérebroOs cérebros eram grosseiramente normais sem diferença entre as proporções de peso entre a taxa de cérebro / corpo nos animais experimentais versus os controles intra-uterinos correspondentes à idade (Fig. 3a). Para avaliar a maturação do cérebro os autores analisaram a espessura giral que também demonstrou nenhuma diferença em relação aos controles (Fig. 3b). Sem diferenças no diâmetro biparietal entre as ovelhas experimentais e controle (Fig 7c) No corte do cérebro inteiro, não foram observadas evidências de hemorragia ou infarto em nenhum cérebros de animais UA / UV (n ¼ 5). Finalmente, para avaliar lesão isquêmica e integridade global do cérebro sobre o cordeiro sobrevivente, TC pós-natal em T1, T2 e difusão ponderada na ressonância magnética foram realizadas aos 6 meses de idade (Fig. 3d). Não houve evidência de isquemia ou defeitos estruturais. Para confirmar esses achados a nível histológico, não houve diferença na densidade de mielina em qualquer dos cérebros analisados ​​ Além disso, neuropatologistas de duas instituições foram incapazes de identificar quaisquer lesões histológicas associadas à isquemia, infarto ou desmielinização ao examinarem às cegas, tecidos experimentais e de controle .

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12 A população-alvo inicial para esta terapia provavelmente será o prematuro extremo de ​​semanas. Atualmente a morbidade e mortalidade desta população parece justificar a aplicação geral desta tecnologia se for comprovada para melhorar drasticamente os resultados nos ensaios clínicos. Futuros desenvolvimentos podem permitir uma melhor previsão dos nascimentos prematuros extremos, permitindo a predição genética de bebês que estão mais em risco de mortalidade e morbidade se nascidos prematuros. Isso por sua vez estratificaria o risco dos pacientes em potencial e possibilitaria selecionar os pacientes que mais provavelmente se beneficiariam. Um ponto importante é que a colocação no sistema não proibiria terapias padrão para estas crianças, como os glicocorticóides pré-natais que continuariam sendo administrados e rápido nascimento do sistema e conversão para o cuidado padrão do prematuro, caso fosse necessário se o sistema falhasse.

13 Antes das semanas de gestação, existem prováveis ​​limitações fisiológicas e técnicas que irão aumentar o risco e reduzir o benefício potencial desta terapia. O objetivo deste estudo não é estender os limites atuais de viabilidade, mas oferecer o potencial para melhores resultados para esses bebês que já estão sendo rotineiramente ressuscitados e cuidados em Unidades de Cuidados Intensivos Neonatais. Finalmente, as implicações desta tecnologia se estendem além da aplicação clínica a prematuros. Potenciais aplicações terapêuticas podem incluem o tratamento da restrição do crescimento fetal, insuficiência placentária ou o resgate de prematuros após a intervenção fetal ou cirurgia fetal. A tecnologia também pode proporcionar a oportunidade a crianças afetadas por malformações congênitas do coração, pulmão e diafragma para correção precoce ou terapia antes da instituição de ventilação. Numerosas aplicações relacionadas farmacologia fetal, terapia de células tronco ou de genes poderia ser facilitada, eliminando a possibilidade de exposição materna e permitindo a entrega direta de agentes terapêuticos ao feto isolado. Finalmente,este sistema oferece um intrigante modelo experimental para questões fundamentais relativas ao papel da mãe e placenta no desenvolvimento fetal. A longo prazo a maturação fisiológica e a manutenção de um feto separado da mãe-placenta agora possível, torna possível o estudo da contribuição relativa deste órgão para maturação fetal