1 V K ’yı A TAKDİM EDERKEN Romatoloji Bilim DalI NEFROLOJİ BİLİM DALI

2 N.G 44 yaşında, bayan Şikayet:El,diz ve ayaklarda şişlik,ağrı,hareket kısıtlığı

3 Hikaye Yaklaşık 7 yıldır Romatoid artrit tanısı olan ve Metotrexat10mg/hafta,Leflunamid (Arava)20mg 1x1 ,Quensyl tb 1x1’den oluşan DMARD tedavisi almakta olan hasta son günlerde başlayan halsizlik yakınmalarına dün başlayan her iki el metakarpofalangial (MKP) ve proksimal interfalangial eklemlerde (PIF), ayak bileği ve dirsek eklemlerinde ağrı, şişlik, kızarıklık ve hareket kısıtlığı eklenmesi üzerine polikliniğimize başvurdu. Yapılan klinik değerlendirme sonucu tedavi altında Romatoid artrit aktivasyonu düşünülen hasta ileri tetkik ve tedavi amacı ile yatırıldı.

4 Özgeçmiş: 7 yıldır RA Soygeçmiş: Özellik yok

5 Halsizlik Yorgunluk Sabah tutukluğu Eklem ağrıları SistemlerinSorgulanması Halsizlik Yorgunluk Sabah tutukluğu Eklem ağrıları

6 Fizik Muayene Genel durumu iyi, koopere, oryente İkter, siyanoz, periferik LAM yok KB:120/80 mmHg, nabız:85/dk, ateş:37,9°C Konjunktivalar soluk Her iki el ve ayak bileği, MCP ve PIP eklemlerde, her iki ayak PIP eklemlerde şişlik, kızarıklık ve ısı artışı mevcut. Diğer sistem muayenelerinde özellik saptanmadı.

7 Laboratuar Hemogram RBC:3.8 Hct:29,4 Hb:10.2 WBC:5300Plt: MCV:86 MCH: 27 MCHC:31 Biyokimya Üre:24 Cr:0,8 Ü.asit:1.6 Glu:77 Na:141 K: Ca:8.6 P:4.5 Kol:180 TG: HDL:61 T.prot:7.2 Alb:4.1 T.bil:0.2 D.bil:0.1 AST:22 ALT:19 ALP:78 LDH:133 CRP:2,59 RF:109

8 Laboratuar PY Parçalı:%76 çomak:%3 Lenf:%21 Mon:%2 TG:yok,Platalet sayı ve sıklığı doğal Eritrosit morfolojisi doğal ESR:18mm/saat TİT Dansite:1020 pH:asit prot:(-) Glu(-) Keton:(-) Bil(-) UBN: normal Mikroskopi: 1-2 eritrosit, 1-2 lokosit

9 Protein Elektrofoezi Albumin:% 38.6 α1 globulin:% 10.7Gamma globulin:% 28.6

10 Klinik İzlem RA aktivasyon tanısı ile yatırılan hastanın almakta olduğu Metotrexat kesildi ve tedaviye prednizolon 20 mg/gün eklendi. Gün aşırı almakta olduğu leflunamid her gün verilmeye başlandı. Bu tedaviye rağmen yakınmaları devam eden hastanın tedavisine solübül TNFσ reseptör blokeri olan Enbrel 25 mg haftada iki kez s.c eklendi.Steroit ve leflunamid tedavisine aynen devam edildi.

11 Klinik İzlem2 Poliklinik izlemlerinde yakınmaları gerileyen, aktif artrit bulgusu olmayan hastanın steroid dozu tedricen azaltılarak kesildi. Hasta’nın halen Enbrel+Arava’dan oluşan hastalık modifiye edici ilaçlarla poliklinik takibi devam etmektedir.

12 ROMATOİD ARTRİT TANIM Etyolojisi bilinmeyen, kronik bir multisistem hastalığıdır Değişik sistemik manifestasyonları olmasına rağmen karakteristik özelliği periferik eklemleri simetrik tutan kronik, enflamatuar bir sinovittir Kronik sinovit kıkırdakta ve eklemde harabiyete yol açar

13

14 ROMATOİD ARTRİT TANI KRİTERLERİ (ARA 1987)A- En az bir saat süren sabah tutukluğu B- Üç veya daha fazla eklemin eş zamanlı artriti: (PIF, MKF,el bileği, dirsek, diz, ayak bileği ve MTF’lerde hekim tarafından saptanan artrit.) C- El eklemlerinin artriti: El bileği, MKF, PIF’ların artriti D- Simetrik artrit: El, ayak küçük eklemlerinde absolüt simetri aranmadan eklemlerin simetrik, eş zamanlı artriti E- Romatoid nodül: Hekim tarafından görülen deri altı nodülleri F- Romatoid faktör pozitifliği G- Radyolojik değişiklikler: Ön-arka el ve el bilek grafilerinde periartiküler osteoporoz ve jukstaartiküler erozyonlar

15 ROMATOİD ARTRİT TANI KRİTERLERİ (ARA 1987)A-D’nin en az 6 hafta sürmüş olması ve B-E’nin hekim tarafından görülmüş olması gerekir 4 veya daha fazlası (+) ise Romatoid Artrit 2 veya daha fazlası (+) ise tanı ekarte edilemez ARA: Amerikan Romatizma Cemiyeti Hastalığın ilk sınflandırması 1958’de yapılmıştır. 1987’de tanı kriterleri en güncel şekliyle belirlenmiştir

16

17 RA Tedavisinde Yeni GörüşlerRA tedavisinin amaçları şunlardır : Hastalığın ilerleyişini yavaşlatmak yada durdurmak Semptomları ortadan kaldırmak Normal iş hayatına dönüş Günlük aktiviteye etkisini minimale indirmek Slide 11. Raising Expectations for Treatment Outcomes in Rheumatoid Arthritis Perhaps the most important goal would be to slow or stop the progression of disease and preserve long-term functional ability. Newer rheumatoid arthritis (RA) agents have given physicians more therapeutic options. Reasonable goals include: Minimizing symptoms Returning patients to normal work schedules Improving significantly patients’ ability to perform daily activities.

18 2000 1929 İnfliximab Etanercept Leflunomide Minocycline CyclosporineMethotrexate Sulfasalazine Oral gold Cyclophosphamide Chlorambucil Azathioprine D-penicillamine Antimalarials Corticosteroids IM gold 2000 2000 1929 1929

19 Monoterapi veya KombinasyonRA Tedavisinde Yeni Görüşler Geçerli Yaklaşım Yeni Yaklaşım İnisyal Tedavi İnisyal Tedavi Monoterapi veya Kombinasyon Konvansiyonel DMARD DMARD Biyolojik ajan Kötü cevap Kötü cevap Hastalık Kontrol altında DMARD eklenmesi Biyolojik ajan eklenmesi Kombinasyon terapisi Bırakma/ DMARD’ ın düzenlenmesi Slide 10. The Evolving RA Treatment Paradigm Early intervention with disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) is crucial to limit the progression of structural damage in rheumatoid arthritis (RA).1 The current approach preferred by many rheumatologists is to initiate treatment with a conventional DMARD such as methotrexate (MTX) as first-line therapy, either alone or in combination.2 If response is inadequate, an additional DMARD or a biologic agent is added to the initial treatment until disease control is achieved. For nonresponders, combination therapy may be the next step. The goal is to reduce or discontinue concomitant medications and treat with a single agent whenever possible to reduce the potential for toxicity.3 References: 1. Wolfe F, Rehman Q, Lane NE, et al. Starting a disease-modifying antirheumatic drug or a biologic agent in rheumatoid arthritis: standards of practice for RA treatment. J Rheumatol. 2001;28: Fleischmann RM. Early diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis for improved outcomes: focus on etanercept, a new biologic response modifier. Clin Ther. 1999;21: Matteson EL. Current treatment strategies for rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc. 2000;75:69-74. Wolfe F, et al. J Rheumatol. 2001;28: Fleischmann RM. Clin Ther. 1999;21: Matteson EL. Mayo Clin Proc. 2000;75:69-74.

20 İlk 3 yılda %70 hastanın radiografik hasarı vardırRA hastalarda ,radiografik progresyon erken oluşur ve hastaların hayatının kalan dönemlerinde devam eder İlk 3 yılda %70 hastanın radiografik hasarı vardır ciddi fonksiyonel kayıp hastalık erken saptanan geç dönem Radiografik hasar baslangıcı iş kaybı ölüm öncesi

21

22 T hücre aktivasyonu IL-2, IL-3, IFN-gammaİNTERLÖKİNLERİN ROLÜ T hücre aktivasyonu IL-2, IL-3, IFN-gamma IL-1 yapımı sinovyumda artmış. IL-1 nötrofil ve lenfositler için kemoatraktan Fibroblast proliferasyonu T lenfositleri IL-2 yapımı için uyarır. Sinovya hücreleri, kollajenaz, PG E2 TGF-β IL-1’in etkisini baskılar. IL-6 sinovyada serumdakinin 500 katı Lenfosit ve fibroblastlar IL-6 TNF ve bazı GF’ler IL-6 yapımında etkili IL-6 halsizlik, ateş, kilo kaybı

23 TNF santral role sahiptirİnflamatuar kaskattaki olayları ilerletir IL-1 inde dahil olduğu diğer stokinlerin üretimini tetikler TNF Proinflammatuar IL-6, IL-8, IFN- Anti-inflammatuar IL-10, TGF-, sTNFR, IL-1R IL-1 Slide 6. The Central Role of TNF TNF occupies the dominant position in the pro-inflammatory cytokine cascade.1,2 TNF triggers the production of a number of other pro-inflammatory cytokines, including IL-1.2 Blocking TNF inhibits the destructive activity of IL-1, IL-6, and IL-8.1 Inhibition of IL-1 does not reduce production of TNF.1 References: 1. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Rheumatoid arthritis. Cell. 1996;85: Baumgartner SW. Tumor necrosis factor inactivation in the management of rheumatoid arthritis. South Med J. 2000;93:753-9. Feldmann M, et al. Cell. 1996;85: Baumgartner SW. South Med J. 2000;93:753-9.

24 TNF-alfa Hem fiziksel hem enfeksiyöz strese cevap olarak en çabuk salınan ve diğer bazı proinflamatuar mediatörlere (IL-1,IL-6,IL-8 makrofaj,inflamatuar mediatörler vs,) salınmasını uyaran potent bir moleküldür

25 TNF-alfa Aktive lenfositlerce üretilir, aynı zamanda kendiside lenfosit aktivasyonunu artırıcı etkiye sahiptir Nötrofil ve makrofajlarca üretilen süperoksit anyon ve hidrojen peroksit serbestleşmesini sağlar Viral replikasyonun inhibisyonunu artırır Makrofajların non-viral patojenleri yıkım potansiyellerini artırır

26 TNF-Alfa Üreten HücrelerB hücreleri Makrofajlar NK hücreleri Kerotinositler Kupffer hücreleri Fibroblastlar T hücreleri Nötrofiller Mast hücreleri Eozinofiller Epitelyal hücreler

27 Proinflamatur sitokinlerin başlıca sistemik etkileri-2 (IL-1,TNF-alfa,IL-6,İL-8,IL-12,kemokinler)Kapiller geçirgenliğin artması Kemotaksis Komplemen aktivasyonu Araşidonik asit türevlerinin sentezi Endotelde prokoagulan aktivasyonun inhibisyonu Hipotansiyon ve Şok

28 Yeni Biyolojik İmmünomediatörlerINF TNF-alfa inhibitörleri IL-1 reseptör antagonistleri Growth faktörler(GCSF,GMCSF) B ve T hücre aktivasyonunu engelleyici monoklonal antikorlar (anti-CD 20 ,anti CD 40,anti CD 25) Kompleman protein inhibitörleri vs.

29 TNF-Alfa Hipotalamik aktiv. (glukokortikoid salınımı) AteşHemopoetik hücrelerin proliferasyonu ve diferansiasyonu T hücre aktiv ve B hücre prolif. indüksiyonu Hepatik AFR nın indüksiyonu Ateş Nöronların çoğalması ve fonksiyon regulasyonu Kaşeksi ( LPL inh. ) Kemik rezorbsiyonu ( osteoklast aktiv.) Angiogenez

30 TNF-Alfa Sinovyal hücre aktiv. ( kollogenaz sentezi )Apoptozun indüksiyonu Adezyon moleküllerinin aktiv. Artışı Mezenşimal hücre ve fibroblast proliferasyonu Trombomodilin expresyonunun inhibisyonu MHC Class - I Ag expresyonunun indüksiyonu Endotel hücresi ve makrofaj aktivasyonu

31 TNF’nin destrüktif etkisiosteoklast synoviyositler kondrositler Kemik Rezorpsiyonu Eklem İnflamasyonu Kartilaj Degradasyonu Kemik Erozyonu Ağrı,Şişlik Eklem Aralığı Daralması Slide 7. Destructive Effects of TNF TNF triggers multiple destructive effects in RA by Stimulating osteoclasts to resorb bone, leading to bone erosions1 Inducing the proliferation of synoviocytes, thereby releasing inflammatory mediators and stimulating inflammation1 Inflammation not only causes pain and swelling, but also has been shown to precede joint damage.1 Chondrocytes are another target of TNF activation, producing collagenase that degrades cartilage, leading to joint space narrowing.1 TNF plays an early role in the inflammatory process by stimulating activation of T cells by foreign antigens.1 TNF also induces expression of adhesion molecules, thereby promoting the migration of macrophages and lymphocytes into the synovium. 1 References: 1. Fox DA. Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. In: Koopman WJ, ed. Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology. Vol 1. 14th ed. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 2001: Fox DA. In: Koopman WJ, ed. Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology. Vol 1. 14th ed. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 2001:

32 TNF reseptörlerinin önemiTNF hücre yüzey reseptörlerine bağlandığında birçok destrüktif olayı başlatır1 TNF diğer proinflamatuar sitokinlerin de oluşumunu indükler,( IL-1 de dahil)1 Bu nedenle TNF reseptörleri TNF ve diğer sitokinlerin oluşturduğu destrüktif olayları önleyebilir2,3 Soluble TNF receptor TNF Cell-surface receptor Cell activation Slide 5. Destructive Effects of Tumor Necrosis Factor (TNF) In rheumatoid arthritis (RA), levels of TNF become elevated in the synovium, overwhelming the soluble TNF receptors that normally regulate proinflammatory activity. TNF molecules are thus able to bind to receptors on the surface of synovial cells, triggering multiple destructive events.1,2 Stimulating the release of tissue-degrading enzymes Inducing the expression of adhesion molecules, which promotes the migration of T cells to the synovium2 TNF induces the production of other proinflammatory cytokines, including IL-1, IL-6, and IL-8.2 Targeting TNF may inhibit the destructive effects of both TNF and these other cytokines.2 Several TNF antagonists, including adalimumab, etanercept and infliximab, have been designed to inhibit the inflammatory action of TNF through different mechanisms.1 References: 1. Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2001;344: Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Rheumatoid arthritis. Cell. 1996;85: 1Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344: Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:

33 hassas eklem ve genişlemiş eklem sayısında 20% azalmaACR 20 hassas eklem ve genişlemiş eklem sayısında 20% azalma Ek olarak 1) hastanın ağrıyı değerlendirmesinde en az 3 2) hastanın global değerlendirmesinde tanesinde 3) doktorun global değerlendirmesinde %20 4) hastanın disability(özürlülük) değerlendirmesinde iyileşme 5) akut faz reaktanlarında (ESR or CRP)

34 The Utilization of Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis(ULTRA)12 ay ay placebo leflunomide mtx placebo leflunomide sulfasalazine 20mg/gün 7,5-15mg/h mg/gün 2g/gün hasta cevaplarının % oranları ACR ACR

35 MTX (17.5 mg/hafta) VE HCQ (200 mg 2x1), MTX ve SSZ(1 g 2x1), ve her 3 ilaç daha önce kombinasyon tedavisi almamış 171 RA hastada kullanılmış 2-yıl , çift kör, placebo-controllü çalışma. Primer sonlanım noktaları 2 yıl sonunda ACR kriterlerine göre seçilmiş MTX, SSZ, ve HCQ nin Üçlü kombinasyon MTX ve SSZ daha etkili , MTX ve HCQkombinasyonundan daha etkili MTX + HCQ (n = 58) MTX + HCQ + SSZ (n = 58) MTX + SSZ (n = 55) 78 60 55 49 40 29 26 18 16 ACR20 ACR50 ACR70 O’Dell JR et al. Arthritis Rheum. 2002;46:

36

37 RA’te Biyolojik TedaviT hücresi üzerinde antijen hedef alan tedaviler antiCD4 Ab,antiCD7 Ab,antiCD52 Ab,antiCD5 Ab,İL2 R blokajı Koruyucu sitokinler IFN g,IL4,10,13 ,TGFb Oral tolarans Tip 2 kollagen , HSP MHC/ThR Etkileşimi ThR peptid aşıları,MHC antagonistleri Kostımulatör molekul blokajı CTLA4Ig,Anti B7 Ab Adezyon molekulleri Anti ICAM 1 Ab Diğer MMP inhibitörleri, apopitotik ajanlar,IVIG Sitokin inhibisyonu IL1 inhibisyonu, TNF inhibisyonu, IL6 inhibisyonu

38 Etanercept Monoterapi: 24 haftalık çalışma ACR göre klinik cevapPlacebo (n = 30) Etanercept 25 mg (n = 78) 59* 40* % Patients 15* 11 5 1 ACR20 ACR50 ACR70 *p  Moreland LW et al. Ann Intern Med. 1999;130:

39 RA’LI HASTALARDA ETANERCEPT ve METHOTREXATE, KOMBİNE VE YALNIZ KULLANIMI :3 YILLIK TEMPO ÇALIŞMASININ SONUÇLARI Klareskog L. EULAR Satellite Symposium: ‘New Perspectives on Treatment Expectations in Rheumatoid Arthritis’

40 çalışma tedavi hasta no ACR20 ACR50 ACR70Weinblatt placebo+mtx etanerceptin+mtx maini placebo+mtx infliksimab+mtx abbot placebo adalimumab weinblatt placebo+mtx adalimumab+mtx

41

42 Infliximab + MTX (ATTRACT):ACR 30 ve 54 haftalarda yanıt oranlarıUluslar arası, çift kör,plasebo kontrollü, daha önce en az 3 ay mtx almış 428 hasta 30 ve 54 hafta izlenmiş, 4 ve 8 haftada 3 yada 10 mg/kg infliksimab verilmiş

43

44 Adalimumab + MTX (ARMADA):daha önce kombine tedaviye cevap vermeyen 271 hastanın çift kör,randomize yapılmış ve ACR kriterlerine göre değerlendirilmiş 24 haftalık çalışmanın sonuçları Placebo + MTX (n = 62) Adalimumab 20 mg eow + MTX (n = 69) Adalimumab 40 mg eow + MTX (n = 67) Adalimumab 80 mg eow + MTX (n = 73) ACR50 ACR70 ACR20 ARMADA = Anti-TNF Research Program of the Monoclonal Antibody D2E7 [adalimumab] in Rheumatoid Arthritis; Keystone E et al. Ann Rheum Dis. 2001;60(suppl 1):67. [Abstract]

45 Anakinra + MTX: 419 hastanın ACR kriterlerine göre 24 haftalık tedavideki yanıt oranları

46 ACR kriterlerine göre etanerceptin, anakinra ve yanıtları

47 Rituximab (RA): çift kör, Placebo-Controllü, (DANCER çalışması)Rituximab (Rituxan; RTX) anti-CD20 B cell azaltan RA de kullanılabilen, methotrexate (MTX) ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenirliği kanıtlanmış monoklonal antibody dir. 24 haftada etkinlik Placebo (n=122) RTX 500 mg (n=123) RTX 1000 mg (n=122) ACR20 (%) 28 55* 54* ACR50 (%) 13 33** 34** ACR70 (%) 5 13*** 20*** Wk 24 DAS 6.1 4.9 4.5 Change in DAS -0.67 -1.79* -2.05* EULAR Good Response (%) 4 14* 28* *p<0.0001, **p<0.001, ***p<0.05 all compared to placebo P Emery, RM Fleischmann, A Filipowicz-Sosnowska, J Schechtman, C Ramos-Remus, JJ Gomez-Reino, EW Hessey, TM Shaw, NF Li, S Agarwal

48 Rituximab; Aktif R A Hastalarda Tek veya Daha Fazla Anti-TNFa Tedavisine Cevap Vermeyen Olgularda (REFLEX ÇALIŞMASI) S. B. Cohen, M. Greenwald, M. R. Dougados, P. Emery, R. Furie, T. M. Shaw, M. C. Totoritis. summarized by Clifton Bingham, M.D.

49 Erken R A lı Hastalarda Dört Farklı Tedavi Stratejisi BeSt Çalışması

50 BeSt 1.grup:15 mg/ hafta MTX ile baslanmış.Doz daha sonraki haftalarda mg/hafta ya çıkarılmış :bu grup SSZ,leflunomide,infliksimab+mtx,altın+steroid,mtx+csa+prednisona cevapsızmış 2.grup:15 mg/ hafta MTX ile baslanmış.Doz daha sonraki haftalarda mg/haftaya çıkarılmış :eğer tedavi yetersiz ise SSZ , arkasından HCQ ,daha sonra prednisone eklenmiş :yanıt vermeyen hastaların tedavileri MTX +infliksimab, MTX+CsA+Prednisone Son olarakta leflunomide ile değiştirilmiş 3.grup:7,5 mg/hafta mtx + 2gr/gün SSZ+60mg/gün prednisone :mtx.dozu daha sonraki haftalarda mg/haftaya çıkarılmış :eger tedavi yetersiz ise kombinasyon terapisi olarak MTX+CsA+Prednisone daha sonra MTX +infliksimab,arkasınadan leflunomide monoterapisi, altın+metilprednisolone ve son olarak AZA+prednisone eklenmiş 4.grup:25-30mg/hafta mtx + 3 mg/kg infliksimab başlanmış. :eğer tedavi yetersiz ise infliksimab dozu 10mg/kg ‘a kadar artırılmış. eğer tedavi hala yetersiz ise tedavi SSZ ,sonra leflunomide, MTX+CsA+prednisone, altın+metilprednisolone son olarak AZA+prednisone ile değiştirilmiş.

51 18 MART 1915