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2 Vacuna contra PVH HOSPITAL DE LA MUJER SERVICIO DE GINECOLOGÍA Dr. Igor Pardo Zapata Unidad de Colposcopia y Patología del Tracto Genital Inferior Hospital de la Mujer Facultad de Medicina- Universidad Mayor de San Andrés Seguridad

3 GLOBOCAN 2015 Incidencia estimada por países - cáncer de cuello uterino Fuente: http://globocan.iarc.fr/ Globocan, ultimo ingreso: 2 de febrero de 2017

4 GLOBOCAN 2015 Mortalidad estimada por países - cáncer de cuello uterino Fuente: http://globocan.iarc.fr/ Globocan, ultimo ingreso: 2 de febrero de 2017

5 Collins et al. Brit J Obstet Gynecol 2002;109: 96 to 98 Tiempo entre la primera relación sexual (meses) 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 0612182430364248 Detección de PVH cervical Detección de PVH en mujeres desde la primera relación sexual

6 VPH Ca de Cuello Uterino Fumadora Alta paridad ACO* VIH (+) Coinfección con Otra Infección de Transmisión Sexual Trauma Cervical ? Hormonas Endógenas Factores Genéticos *OCs = anticonceptivos orales. Castellsagué X, Muñoz N. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:20–28. Cuales son los Co-Factores Establecidos y Potenciales Involucrados en la Carcinogénesis del VPH Dieta

7 Prevalencia Global del PVH en Mujeres: Estudios Basados en Poblaciones: IARC* 16.6% Concordia, Argentina 3 28.3% Ibadan, Nigeria 6 3.0% Barcelona, España 5 3.9%; 9.1% Songkla y Lampang, Tailandia 8 14.0% Santiago, Chile 4 14.5% Estado Morelos, México 1 16.9% Tamil Nadu, India 7 10.4% Busan, Corea del Sur 9 10.9%; 2.0% Ho Chi Minh City y Hanoi, Vietnam 10 *IARC = Agencia Internacional para la Investigación del Ca 1. Lazcano-Ponce E, Herrero R, Muñoz N, et al. Int J Cancer. 2001;91:412–420. 2. Molano M, Posso H, Weiderpass E, et al. Br J Cancer. 2002;87:324–333. 3. Matos E, Loria D, Amestoy GM, et al. Sex Transm Dis. 2003;30:593–599. 4. Ferreccio C, Prado RB, Luzoro AV, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13:2271–2276. 5. de Sanjosé S, Almirall R, Lloveras B, et al. Sex Transm Dis. 2003;30:788–793. 6. Thomas JO, Herrero R, Omigbodun AA, et al. Br J Cancer. 2004;90:638–645. 7. Franceschi S, Rajkumar R, Snijders PJ, et al. Br J Cancer. 2005;92:601–606. 8. Sukvirach S, Smith JS, Tunsakul S, et al. J Infect Dis. 2003;187:1246–1256. 9. Shin HR, Lee DH, Herrero R, et al. Int J Cancer. 2003;103:413–421. 10. Anh PT, Hieu NT, Herrero R, et al. Int J Cancer. 2003;104:213–220. 14.8% Bogotá, Colombia 2 15.4 % La Paz

8 PREVALENCIA DE INFECCIÓN POR PVH EN ESTUDIOS EN BOLIVIA PORCENTAJELUGARAUTOR 18,1 SucreTerán Carolina 19,6 La PazTerán Carolina 14,7 Santa CruzTerán Carolina 17,7 PromedioTerán Carolina 15,4 La PazSoria y colaboradores 16 LATINOAMERICA Carreras y colaboradores 13 MUNDOCarreras y colaboradores [1] [1] Bosch X y colaboradores Prevalencia mundial de la infeccuión por PVH. JNatl Cancer Inst 87;1995 [2] [2] Lema C et al Human papiloma virus infection among Bolivian amazonian J Cancer Prev en http ://www.apocp.org [3] [3] Rodriguez P y colaboradores Prevalencia y caracterización genotípica del virus del papiloma humano en mujeres en áreas rurales y urbanas de Cochabamba. En: http ://www. Colloque.ird.fr [4] [4] Comunicación personal [5] [5] Teran C: Evidencia científica para el diseño de una política de introducción de las vacunas contra el VPH en la población femenina de Bolivia. Universidad Andina Simon Bolivar 2014 [6] [6] Comunicación personal.

9 Adaptado de la presentación del Dr. Jairo Bonilla con autorización / 2014 Árbol filogenético del virus del papiloma humano

10 Estructura genónica del virus Genes Tardíos (Lates Genes) L1 L2 Genes Tempranos (Early Genes) E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 URR LCR 8.000 E1 Replicación DNA episomal E2 Regulador transcripcional E4 Ensamblaje y liberación E5 Actividad transformante, proliferación celular y síntesis de DNA E6 y E7 Oncogenes virales L1 y L2 proteínas de la cápside LCR región reguladora

11 Cual es la Clasificación Epidemiológica de los tipos de VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 26, 53, 66 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 ALTO RIESGO ESTABLECIDO ALTO RIESGO PROBABLE BAJO RIESGO PROBABLE Muñoz Nubia et al., N Eng J Med. 2003

12 Prevalencia de subtipos PVH en diferentes regiones Clifford GM y col. Br J Cancer. 2003

13 TIPOS MÁS FRECUENTES DE PVH DE ALTO RIESGO ESTUDIOS EN BOLIVIA TIPOSAUTOR PRINCIPAL 16 Y 31Bosch X y colaboradores 31 Y 58Lema C y colaboradores (Amazonia) 16 y 18Rodriguez P y colaboradores ( Cochabamba) 16 y 18Soria M y colaboradores (La Paz) 16 y 31Teran Carolina (ciudad de Sucre y Santa Cruz) 51 y 16Teran Carolina (ciudad de La Paz) 16 y 68Esquivias J y colaboradores (ciudad de Santa Cruz) [1] [1] Bosch X y colaboradores Prevalencia mundial de la infeccuión por PVH. JNatl Cancer Inst 87;1995 [2] [2] Lema C et al Human papiloma virus infection among Bolivian amazonian J Cancer Prev en http ://www.apocp.org [3] [3] Rodriguez P y colaboradores Prevalencia y caracterización genotípica del virus del papiloma humano en mujeres en áreas rurales y urbanas de Cochabamba. En: http ://www. Colloque.ird.fr [4] [4] Comunicación personal [5] [5] Teran C: Evidencia científica para el diseño de una política de introducción de las vacunas contra el VPH en la población femenina de Bolivia. Universidad Andina Simon Bolivar 2014 [6] [6] Comunicación personal.

14 13 Comparación de las dos localizaciones más frecuente de cáncer en mujeres - 2012 Taller de Cáncer. Registro Nacional de Cáncer. Julio 2013. Tasa CrudaTasa estandarizadaTasa truncada 35-64 años Cáncer de cuello uterino 77,4094,83219,55 Cáncer de mama 59,7071,04146,99 GLOBOCAN 2012 2019 nuevos 845 muertes Incidencia estandarizada 47,7 Mortalidad 21,0 Impacto epidemiológico del cáncer de cuello uterino 15,2 7,8

15 Departamento “LA PAZ” Cuadro comparativo de proyección y cobertura Fuente: Julien Dupuy, 2006 (CERDI)

16 Cobertura de pruebas citológicas reportadas. Bolivia 1999-2016 Elaboración propia en base a información del SNIS Porcentaje https://www.minsalud.gob.bo/

17 0 5 10 15 20 25 30 < 2525-3435-4445-54> 54 EDAD AMÉRICA - N AMÉRICA - CS EUROPA América - CS América - N Europa Prevalencia de VPH por Edad en Mujeres con Citología Normal

18 HIV: RR = muy elevado. LIE AG sin citología en los últimos 5 años: RR = muy elevado. 1º coito al año de la menarquía: RR = 26 1º coito antes de los 16 años: RR =16 No screening previo: RR= 10 HPV según subtipo: RR = 2,5-30 6 ó más parejas sexuales en su vida: RR =5 Bajo nivel socioeconómico: RR =5 Raza (Negra vs. blanca): RR = 2,5 Tabaco: RR =2 Contraceptivos orales: RR =1,2-1,5 POBLACIÓN DE RIESGO POBLACIÓN PRIORIZADA

19 2% 10 % 40 % 100 % TRATAMIENTO COLPOSCOPIA 16 POSITIVO ASCUS 16 + VPH POSITIVO POBLACION EN RIESGO CCV - VPH NEGATIVO ASCUS OTROS+ 16 - OTROS + 16 - EVALUACION CON TRIAGE 16/18 RIESGO A 5 AÑOS ESTUDIO ATHENA RIESGO A 2 AÑOS NIC 2 > 13,6% 31,5% 1,2% 0,8% 6,1% 8,6% 4,6% 100 % 40% 10% 2% Con autorizacion del Dr. Jairo Bonilla.

20 HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR PVH Y CÁNCER INICIO DE RELACIONES SEXUALES COFACTORES INICIO RS N° TIPO PAREJAS TIPO PAREJA N° TIPO PARTO ITS TABACO AOC NUTRICIÓN COFACTORES INICIO RS N° TIPO PAREJAS TIPO PAREJA N° TIPO PARTO ITS TABACO AOC NUTRICIÓN Epitelio Normal INFECCION (TRANSITORIA ) Infección HPV- LIE BG 70-90% SUBTIPO DE VIRUS 16-18 SUBTIPO DE VIRUS 16-18 LIE AG INFECCION PRESISTENTE 20% COFACTORE S INVASIÓN CÁNCER INVASOR 10-15 AÑOS

21 Introducción Excepto el agua potable ninguna otra intervención ( incluidos los antibióticos) han reducido tanto la mortalidad. Erradicado la viruela y se han controlado: difteria, tétanos, fiebre amarilla, tos ferina, parotiditis, rubeola, etc.

22 Inmunogenicidad (respuesta de anticuerpos) Inmunogenicidad (respuesta de anticuerpos) Eficacia y seguridad Un paso inicial en el desarrollo de las vacunas 1 Emplea la serología para medir la seroconversión y los títulos de anticuerpos a(l) (los) antígeno(s) de la vacuna 1 Mediciones clínicamente relevantes de respuesta a las vacunas 2–4 La prevención de enfermedades es la meta última de la vacunación contra cualquier patógeno. 2 Memoria inmunológica (respuesta anamnésica) Capacidad para generar una respuesta inmune específica y más rápida tras un nuevo contacto con el antígeno 5 La memoria inmune sugiere que la vacuna protegerá contra el patógeno específico por un lapso prolongado. 5,6 Protección a largo plazo contra enfermedade s Objetivo de la vacunación contra patógenos con un riesgo prolongado de causar infección y enfermedades 7 Se mide en el seguimiento a largo plazo de las cohortes vacunadas a,3 1. Farrington CP y cols. Mol Biotechnol. 2001;17:43–58. 2. Clemens J y cols. JAMA. 1996;275:390–397. 3. World Health Organization Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines to Assure the Quality, Safety and Efficacy of Recombinant Human Papillomavirus Virus-Like Particle Vaccines. World Health Organization; 2006. 4. Pagliusi SR y cols. Vaccine. 2004;23:569–578. 5. Gourley TS y cols. Semin Immunol. 2004;16:323–333. 6. Crotty S y cols. J Immunol. 2003;171:4969–4973. 7. Banatvala J y cols. Vaccine. 2001;19:877–885. Evaluación de una Vacunación

23 Estudios Preclínicos Síntesis química Investigación Clínica Test biológicos Toxicidad Aguda Subaguda Crónica 1-3 años Estudios de toxicidad animal Fase I Fase II 2-10 años Fase III Fase IV Evaluación in vitro Farmacovigilancia Supervivencia 2-7 años Inspecciones Cumplimiento REGISTRO APROBACIÓN SEGURIDAD DE LA VACUNA Estudios epidemiológicos clínicos 1. Ser prospectivo. 2. Emplear intervenciones. 3. Utilizar un grupo control. 4. Idealmente ser randomizado. 5. Idealmente ser doble ciego. 6. Llevarse a cabo en una muestra.

24 Como encontrar la relación entre vacuna y efectos 1.La evidencia prueba una relación causal 2.La evidencia favorece la relación causal 3.La evidencia favorece rechazar la relación causal 4.La evidencia es insuficiente 5.No hay evidencia

25 Características TETRAVALENTEBIVALENTENONAVALENTE (tipos) 6,11,16,1816,186/11/16/18 31/33/45/52/58 Células productoras Saccharomyces cerevisiae (levadura del pan) que expresa L1 Línea celular del insecto Trichoplusia ni (Hi-5) infectada con baculovirus recombinante que expresa L1 Saccharomyces cerevisiae (levadura del pan) que expresa L1 Adyuvante Hidroxifosfato sulfato de aluminio Hidroxido de aluminio y lípido A monofosforilado Hidroxifosfato sulfato de aluminio Esquema Administración 0, 2, 6 meses0, 1, 6 meses0, 2, 6 meses Aprobación FDA Comité de Expertos de la Agencia Europea del Medicamento (CHMP. EMEA) Junio 2006 Mujeres 9-26 años Octubre 2009 hombre 9-26 años Julio de 2006 Octubre de 2009 Mujeres 10-25 años Diciembre 2014 Mujeres entre las edades de 9 a 26 años Hombres de entre 9 a 15 años Marzo 2015 Vacunas disponibles 2016

26 Las fuentes de información Las fuentes de información para evaluar la seguridad de las vacunas contra el VPH han incluido: 1.Ensayos clínicos controlados aleatorizados. 2. El Vaccine Adverse Event Reporting System US. (VAERS) (Sistema de Recopilación de Efectos Adversos de las Vacunas de EE.UU.). 3. Vigilancia de Eventos Adversos después de la Vacunación en la comunidad (SAEFVIC), Victoria, Australia establecida en 2007 4.Agencia Europea de Medicamentos. 5. Experiencia post – autorización publicada

27 Seguridad Los efectos adversos locales más comunes relacionados con las vacunas fueron: Dolor transitorio de intensidad leve a moderada Eritema Inflamación en el lugar de inyección Efectos adversos sistémicos: Fiebre Fatiga Dolor de cabeza Dolor muscular. L. Bruni et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33(5):342–354 http://www.mhra.gov.uk/hpvvaccine

28 Seguridad L. Bruni et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33(5):342–354 Los efectos adversos graves: Anafilaxias Síndrome de Guillain-Barré Convulsiones Tromboembolismos No se ha demostrado ninguna asociación con la vacuna o que tengan una aparición con una frecuencia mayor respecto a las tasas esperadas Se han implementado varios programas de evaluación continuada de los posibles efectos secundarios de las vacunas VPH que permitirán concluir el perfil de seguridad a largo plazo.

29 Acontecimientos adversos reportados a VAERS Slade BA y col JAMA 2009;302:750-757 muertes 32 muertes reportadas posterior a la vacuna 8 informes de segunda mano (sin verificar) 4 informes de fabricantes sin identificación 20 verificadas por informe médico/autopsia 14 después de la vacuna solamente 6 además de otra vacuna Rango de días posteriores 2-405 Seguridad

30 Acontecimientos adversos reportados a VAERS Reportes de las autopsias 4 inexplicables 2 cetoacidosis diabética 1 abuso de drogas 1 esclerosis lateral amiotrófica 1 meningitis 1 gripe B sepsis viral 3 embolia pulmonar 2 miocarditis 3 arritmias 2 síndrome convulsivo idiopático No hubo diferencia significativa en comparación con otras vacunas Slade BA y col JAMA 2009;302:750-757 Seguridad

31 Efectos Secundarios En general, el porcentaje de efectos adversos graves de esta vacuna es de alrededor de 6%, cifra menor al promedio reportado 10-15% de todas las vacunas disponibles. http://www.cdc.gov/vaccinesafety http://www.vaers.hhs.gov/ Verstraeten T et al Analysis of adverse event of potencial autoinmune aetiology in a large integrated safety database of ASO4 adjuvanted vaccines. Vaccine 2008; 26:6630-6638 Los estudios clínicos con casos y controles o muestran diferencias importantes en cuanto a dichos efectos, incluyendo algunos severos, como los de etiología autoinmunitaria

32 Hallazgos de seguridad de los ensayos clínicos de la vacuna tetravalente: Análisis combinados de ensayos con más de 20 000 mujeres de entre 9 - 26 años y 1 350 hombres de 9 - 16 años de edad de Europa, América del Norte y del Sur: Las reacciones en el lugar de la inyección, tales como dolor, eritema e inflamación o hinchazón resultaron más comunes en las personas vacunadas que en los que recibieron adyuvantes de vacunas o placebo. En casi todos los casos, los síntomas fueron autolimitantes y se resolvieron dentro de las primeras 48 horas No hubo diferencias en experiencias adversas cotidianas, tales como dolor de cabeza, fiebre y náusea o Tampoco hubo diferencia en la frecuencia de reacciones adversas graves en general, o por órganos y sistemas durante un seguimiento promedio de casi 4 años Las muertes ocurrieron en el 0.1% tanto en los grupos de vacuna como en los de placebo, sin que se pudieran considerar asociadas a la vacuna Gee J, Naleway A, Shui I, Baggs J, Yin R, Rong Li et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: Findings from the Vaccine Safety Datalink. Vaccine 2011;29:8279 – 8284

33 Datos post autorización Datos de los estudios de vigilancia epidemiológica desde pasiva, activa y con base en la población muestran que: Desde 2006, no han mostrado ninguna diferencia en condiciones tales como el síndrome de Guillain Barré, accidente cerebrovascular, apendicitis, convulsiones, reacciones alérgicas, anafilaxia y trombo-embolismo venoso (TEV) – esta información se obtuvo de los datos de cohortes de Vaccine Safety Datalink Total de 600,558 dosis de la vacuna tetravalente. En una revisión de las historias clínicas de todos los 8 vacunados que eran potenciales o posibles casos de trombo-embolismo venoso en el grupo de edad de 9-17 años, cinco casos cumplían con la definición estándar de TEV y todos esos cinco casos tenían factores de riesgo conocidos de TEV (uso de anticoncepción oral, alteraciones de la coagulación, tabaquismo, obesidad u hospitalización prolongada). Klein NP, Hansen J, Chao C, Velicer C, Emery M, Slezak et al. Safety of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Adminstered Routinely to Females. Arch Pediatr Adolesc Med. 2012;166:1140 – 1148

34 Condiciones específicas Se reportaron tasas altas de síncope después de la vacunación contra el VPH en comparación con la información preautorización (Países Bajos, Australia e Italia). Teniendo en cuenta que el dolor en el sitio de la inyección es común en la vacunación contra el VPH, el síncope se considera como un efecto secundario poco común más que una reacción adversa a la vacuna (recomendaciones). Síncope El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades evaluó el síncope después de la autorización de tres vacunas: l Tetravalente contra el VPH Antimeningocócica conjugada tetravalente Toxoide tetánico Se encontró que la incidencia del síncope fue similar Macartney KK, Chiu C, Georgousakis M, Brotherton JML. Safety of Human Papillomavirus Vaccines: A Review. Drug Saf 2013;36:393 – 412

35 Condiciones específicas Anafilaxis Macartney KK, Chiu C, Georgousakis M, Brotherton JML. Safety of Human Papillomavirus Vaccines: A Review. Drug Saf 2013;36:393 – 412 Aunque es raro, la anafilaxia puede ocurrir después de cualquier vacunación, ya sea por el antígeno y / o el adyuvante de la vacuna. Los informes de tasas de anafilaxia después de la vacunación contra el VPH han sido consistentes y se encontró que estaban en el rango estimado de 1-10 casos por cada millón de dosis Lo que se compara favorablemente con otras vacunas como las del toxoide tetánico, el toxoide atenuado de la difteria y la de la tosferina pertusis acelular.

36 Condiciones específicas Síndrome Guillain Barré (SGB) Macartney KK, Chiu C, Georgousakis M, Brotherton JML. Safety of Human Papillomavirus Vaccines: A Review. Drug Saf 2013;36:393 – 412 Una revisión de casos de GBS reportados a la VAERS EE.UU. sugirió una tasa de GBS potencialmente 2.5 - 10 veces mayor dentro de las 6 primeras semanas después de la vacunación con la vacuna tetravalente en comparación a la esperada en la población general. Los estudios subsecuentes basados en la población efectuadas empleando extensa búsqueda de casos no han proporcionado pruebas de una tasa que sea significativamente mayor que la esperada en la población femenina adolescente y joven.

37 Vacuna frente al virus del papiloma humano. Eficacia y seguridad Laia Brunia,b, Beatriz Serranoa, Xavier Boscha y Xavier Castellsaguéa,b, ∗ Programa de Investigación en Epidemiología del Cáncer, Unidad de Infecciones y Cáncer (UNIC), Institut Català d’Oncologia (ICO) - IDIBELL, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espana CIBER Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), Madrid, Espana Los efectos adversos graves (como anafilaxias, síndrome de Guillain-Barré, convulsiones o tromboembolismos) que se detectaron puntualmente y crearon preocupación y alarma se han estudiado en más detalle y no se ha demostrado ninguna asociación con la vacuna o que tengan una aparición con una frecuencia mayor respecto a las tasas esperadas. A pesar de ello, se han implementado varios programas de evaluación continuada de los posibles efectos secundarios de las vacunas VPH que permitirán concluir el perfil de seguridad a largo plazo. Stillo M, Carrillo Santisteve P, Lopalco PL. Safety of human papillomavirus vaccines: A review. Expert Opin Drug Saf. 2015:1–16, http://dx.doi.org/10.1517/14740338.2015.1013532

38 Condiciones específicas Trombo-Embolismo Venoso (TEV) Macartney KK, Chiu C, Georgousakis M, Brotherton JML. Safety of Human Papillomavirus Vaccines: A Review. Drug Saf 2013;36:393 – 412 Sólo en raras ocasiones se ha reportado TEV después de la vacunación y en todos los casos tenían otros factores de riesgo de TEV, como el uso de anticonceptivos orales. Además, la relación temporal con la vacunación era muy variable haciendo muy poco probable que esto fuera una complicación relacionada con la vacuna.

39 Condiciones específicas Síndrome de Dolor Regional Complejo (SDRC) Macartney KK, Chiu C, Georgousakis M, Brotherton JML. Safety of Human Papillomavirus Vaccines: A Review. Drug Saf 2013;36:393 – 412 El desarrollo de SDRC sólo se ha descrito en niños inmunizados con las vacunas contra la rubéola y la hepatitis B. Síndrome clínico que afecta a una o más extremidades y se caracteriza por dolor persistente desproporcionado en relación con el suceso iniciador, que a menudo es un trauma menor 5 casos entre Australia y Europa 4 de los 5 casos cumplieron con los criterios del SDRC Todos se resolvieron dentro de los 5 días a los 7 meses sin recurrencia o consecuencia. Es importante estar al tanto de este síndrome que puede ser activado por cualquier lesión en la extremidad, incluyendo la inyección intra-muscular.

40 Efficacy and safety of human papilloma virus vaccine in cervical cancer prevention: systematic review and meta-analysis Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS). Buenos Aires. b. División de Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Italiano de Buenos Aires. c. Escuela de Salud Pública, Facultad de Medicina Universidad de Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina. Dra. Lucila Rey-Aresa, Dr. Agustín Ciapponia,b y Prof. Dr. Andrés Pichon- Rivierea,c Las vacunas disponibles actualmente han demostrado ser eficaces y seguras para la prevención de lesiones CIN2+ asociadas a los serotipos 16 y 18 de HPV y conferir protección cruzada contra los serotipos 31, 33, 45, 52 y 58 no incluidos en la vacuna. Arch Argent Pediatr 2012;110(6):483-489

41 La OMS, a través del Comité Asesor de seguridad en vacunas ha revisado los datos de la vacuna del HPV tres veces, las más reciente después de más de 60 millones de dosis distribuidas, de ambas vacunas, y el Instituto de Medicina de la 4-valente en 2011 y todas las revisiones demuestran que la evidencia acumulada en seguridad es tranquilizadora.

42 8. Safety Both vaccines exhibited excellent safety profiles in the clinical trials. Mild to moderate injectionsite symptoms, headache and fatigue were the most common adverse events in Cervarix® and Gardasil® vaccinees and controls. Injection-site pain ranged from 83.0–93.4% in vaccine groups and from 75.5–87.25% in control groups [14,15,38,39]. Headache and fatigue was reported in 50-60% of participants in both groups. These solicited symptoms were transient and resolved spontaneously and did not increase with number of doses. For both Cervarix® and Gardasil®, vaccine and control groups experienced similar rates of serious adverse events (SAEs).The numbers of SAEs judged to be possibly related to vaccine injection was low for both vaccines and similar to the numbers in the control groups

43 Resumen de la información sobre seguridad de las vacunas del HPV. (Vigibase OMS, VAERS y RIVM). Compara los efectos adversos de ambas vacunas entre ellas y con la ficha técnica. CONCLUSIONES: La comparación de la proporción relativa de efectos adversos reportados a las 3 agencias son similares entre ellas y están de acuerdo con la ficha técnica.

44 Estudio realizado en USA y Europa para valorar la seguridad de Gardasyl en uso diario. Objetivos: Evaluar la seguridad midiendo: 1.-visitas a Urgencias y hospitalizaciones. 2.-aparición de procesos autoinmunes 3.-problemas en el embarazo Métodos: Por cada incidencia que precisara de asistencia a urgencias u hospitalización se comparaba la incidencia de la población con la de los postvacunados. Las comunicaciones de enfermedades autoinmunes y efectos en el embarazo fueron revisados por comités de expertos. La incidencia de procesos autoinmunes se comparó con los de la población no vacunada. Otro comité independiente evaluó los resultados. Resultados: El estudio incluye189.629 mujeres que han recibido al menos una dosis de Gardasyl. Con la excepción de los síncopes y las reacciones locales en el lugar de la inyección, no se encontraron otros problemas de salud. Lo mismo ocurre con las enfermedades autoinmunes y con el embarazo

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46 Efficacy and Safety of Prophylactic Vaccines against Cervical HPV Infection and Diseases among Women: A Systematic Review & Meta- Analysis. Lu et al. BMC Infectious Diseases 2011, 11:13 The risk of serious adverse events (RR: 1.00, 0.91-1.09) or vaccine-related serious adverse events (RR: 1.82; 0.79-4.20) did not differ significantly between vaccine and control groups. Data on abnormal pregnancy outcomes were underreported. Prophylactic HPV vaccines are safe, well tolerated, and highly efficacious in preventing persistent infections and cervical diseases associated with vaccine-HPV types among young females. However, long-term efficacy and safety needs to be addressed in future trials.

47 Los ensayos clínicos de fase ii y iii con las vacunas bivalente y tetravalente demuestran la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de ambas vacunas en la prevención de infecciones por VPH y lesiones precancerosas, especialmente si se administran en adolescentes antes de la exposición al virus. Los ensayos clínicos con la vacuna nonavalente también muestran su seguridad, inmunogenicidad y eficacia en la prevención de infección y enfermedad asociada con los tipos vacunales, y sugieren el potencial de la vacuna para reducir la carga de enfermedad asociada al VPH.

48 Después de más de 120 millones de dosis revacunas del VPH distribuidas en todo el mundo, ningún acontecimiento grave acaecido en un individuo vacunado ha sido relacionado causalmente con la vacunación, incluidos los casos de fallecimiento que inevitablemente ocurren también entre los adolescentes, tanto vacunados como no vacunados. Cuando estos episodios se presentan después de la administración de una vacuna, puede existir la percepción de que ambos fenómenos están asociados causalmente. Cabe señalar que los casos de muerte asociados causalmente con una vacuna – con cualquier tipo de vacuna –, son extremadamente raros. Recuérdese, además, que los controles de seguridad que las vacunas del VPH superaron durante la fase de ensayo clínico, tutelado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), y aquellos a los que están siendo sometidas en la fase actual de aplicación clínica generalizada, son los más altos y satisfactorios nunca exigidos a una vacuna. DECLARACIÓN DE SOCIEDADES CIENTÍFICAS ESPAÑOLAS EN RELACIÓN A LA VACUNACIÓN FRENTE AL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO, 3 de octubre de 2012

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50 Impacto de la prueba citológica como prueba de tamizaje única Estudios recientes han demostrado que aún con adecuado control de calidad, la citología convencional tiene en promedio una sensibilidad de 53% (95%IC: 48.6–57.4%) en Europa y Estados Unidos. Esta observación sugiere que el éxito de algunos de estos programas no reside en la sensibilidad de la prueba, sino en la repetición constante de la misma y en el seguimiento sistematizado de mujeres con anormalidades citológicas que aseguran el diagnóstico y el tratamiento definitivo de lesiones detectadas, modelo que no se ha logrado replicar en regiones con escasos recursos. Cuzick J, Clavel C, Petry KU, Meijer CJ, Hoyer H, Ratnam S, et al. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer 2006;119(5):1095-1101. Salud pública de méxico / vol. 52, no. 6, noviembre-diciembre de 2010

51 Estudio Colombia La evidencia disponible hasta la fecha sustenta un adecuado perfil de seguridad la vacuna contra el VPH, similar al reportado por la OMS para otras vacunas, con un balance riesgo beneficio que apoya su utilización, sin que sea posible descartar la ocurrencia de eventos adversos graves raros, principalmente relacionados con enfermedades de origen autoinmune, por lo cual es recomendable implementar un sistema de vigilancia activa posvacunación, enfocado en los eventos descritos en esta evaluación. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS, 2016

52 La seguridad de las vacunas de HPV no puede ser cuestionada al día de hoy. Esto es ratificado por todos los grupos de expertos y las agencias reguladoras. Firmes y coordinados apoyos de las autoridades sanitarias de las comunidades autónomas son urgentes de cara a la vacunación de HPV Los grupos antivacunas no son exclusivos de España, y a pesar de su bajo nivel de representatividad y la ausencia de contenido científico en su mensaje, tienen un impacto negativo en la implementación de las vacunas. Deben diseñarse planes específicos para contener su acción, sobre todo ante sucesos específicos. Entrenamiento de los ginecólogos en prevención primaria del cancer cervical. Considerations on the clinical application of the human papillomavirus vaccine in Spain. Javier Cortés, Federico Martinon- Torres, José Manuel Ramón y Cajal, Gabriel Ferret and Angel Gil. Human Vaccines 7:5, 585-589; May 2011

53 Conclusión http://www.who.int.vaccine_safety/committee/topic/hpv/130619HPV_VaccineGACVSsthttp://www.who.int.vaccine_safety/committee/topic/hpv/130619HPV_VaccineGACVSst atement.pdf Macartney KK, Chiu C, Georgousakis M, Brotherton JML. Safety of Human Papillomavirus Vaccines: A Review. Drug Saf 2013;36:393 – 412 Gee J, Naleway A, Shui I, Baggs J, Yin R, Rong Li et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: Findings from the Vaccine Safety Datalink. Vaccine 2011;29:8279 – 8284 Klein NP, Hansen J, Chao C, Velicer C, Emery M, Slezak et al. Safety of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Adminstered Routinely to Females. Arch Pediatr Adolesc Med. 2012;166:1140 – 1148 Centers for Disease Control and Prevention. Syncope after vaccination – United States, January 2005 – 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008:57(!&):457 – 460 Chang s, O’Connor PM, Slade BA, Woo EJ. U.S. Postlicensure safety surveillance for adolescent and adult tetanus, diphtheria and acellular pertussis vaccines: 2005 – 2007. Vaccine 2013;31(10):1447 - 1452 Richards S, Chailkiadis G, Laksham R, Buttery JP, Crawford NW. Complex regional pain syndrome following immunisation. Arch Dis Child 2012;97:913-915 Actualmente ya se han distribuido en el mundo más de 175 millones de dosis. La Organización Mundial de la Salud (OMS) concluye que toda la evidencia acumulada hasta el momento reafirma el alto perfil de seguridad de las vacunas VPH. Todos los ensayos clínicos aleatorizados de ambas vacunas tanto la bivalente como la tetravalente proporcionan evidencia de un excelente perfil de seguridad. La queja más frecuente fue el dolor en el sitio de inyección, que fue en gran parte auto-limitante y se resolvió espontáneamente

54 VACUNACIÓN TAMIZAJE-DX CITOLOGÍA IVAA TEST HPV TRATAMIENTO SEGUIMIENTO

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56 POSITIONING THE ROLE AND VALUE OF THERAPEUTIC ANTI HPV 16/18VACCINES -PRELIMINARY RESULTS OF GTL001(PROCERVIX) IN CLINICAL TRIALS P. Van Damme, M.C. Bissery, S. Olivier University of Antwerp (Belgium), Genticel (France) Eficacia terapéutica Promedio de edad 35 años 78% PVH + 16 18% PVH + 18 3% PVH + 16 y 18 73% ASCUS/LIE BG 27 % Negativo 32% Biopsia 10% LIE BG 97% de las mujeres estudiadas al año mostraron depuración del virus al año de la vacunación Paris and Toulouse, June 15, 2016

57 ANALYSIS OF PHASE II TRIAL OF A HPV THERAPEUTIC DNA VACCINE, GX-188E, IN PATIENTS WITH CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA (CIN) 3 J.S. Park, T.J. Kim, J.K. Lee et all College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul (Korea, republic of) Eficacia terapéutica 72 pacientes Biopsia NIC 3 PVH + 16/18 GX-188E administrada en semanas 0-4y 12 End point (biopsia NIC 1) semana 20 52.5% regresaron a NIC I en semana 20 (tamaño de lesión). 88.9% (lesión pequeña) regresaron en la semana 36 Paris and Toulouse, June 15, 2016

58 Original article Clinical application of a rapid cervical cancer screening method: Folate receptor–mediated staining of cervical neoplastic epithelia Author: Donghong Li et all First published: 14 October 2016 Department of Obstetrics and Gynecology, the Affiliated Guangren Hospital, School of Medicine, Xi'an Jiaotong University, China Conclusion Folate receptor-mediated epithelium staining is capable of detecting cervical precancerous and cancerous lesions rapidly and cost-effectively.

59 www.asccp.org/Assets/.../27-oral-abstract-presentations-2-pdf

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61 "La duda es el mejor medio de competir con la evidencia que existe” “Es también el medio de establecer una controversia”

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63 Brown and Williamson. Smoking and health proposal (Brown and Williamson Document No. 680561778-1786), 1969 (http://legacy.library.ucsf.edu/tid/nvs40f00.

64 MUCHAS GRACIAS

65 1. Burchell AN, Winer RL, De Sanjosé S, Franco E. Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. Vaccine 2006; 24(Supl 3): S3/52 – 61. 2. Baseman JG, Koutsky L.A. The Epidemiology of Human Papillomavirus Infections. J Clin Virol 2005 Suppl 1:S16-24. 3. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Res Cancer 2002; 2: 342 – 50 4. Muñoz, N, Castellsagué X, Berrington de González A, Gissmann L. HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006; 24(Supl3): S3/1 - 10. 5. Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJL, Shah KV. The casual relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002; 55: 244 – 65. 6. Puig Tintoré LM, Cortés J, Castellsagué X, Torné A et al.Prevención del cáncer de cuello uterino ante la vacunación frente al virus del papiloma humano. Prog Obstet Gynecol 2006; 49 Supl 2: 5 – 62 7. Naucler. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. N Engl J Med 2007; 357: 1589 - 7. 8. Puig Tintoré LM, de Sanjosé S, Méndez C, Cortés J. et al. Prevención Secundaria: Situación actual del cribado del cáncer de cuello uterino en España. En De Sanjosé y García Eds: Virus del Papiloma Humano y Cáncer: Epidemiología y Prevención. 4ª Monografía de la Sociedad Española de Epidemiología. 2006 9. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007; 356:1915-27. 10. Ault KA, Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomized clinical trials. Lancet 2007;369: 1861-8. 11. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-likeparticle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an iterim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369:2 161-70. 12. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaers/gardasil.htm http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaers/gardasil.htm 13. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ 14. BloodVaccinesandOtherBiologics/VaccinesandRelatedBiologicalProductsAdvisoryCommittee/UCM 181371.pdf 15. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Syncope after vaccination—Estados Unidos, enero del 2005-julio del 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008;57:457-60. 16. http://www.cdc.gov/vaccines/recs/acip/downloads/mtg-slides-oct08/ 1 2-3-hpv.pdf Bibliografía adicional

66 1. Burchell AN, Winer RL, De Sanjosé S, Franco E. Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. Vaccine 2006; 24(Supl 3): S3/52 – 61. 2. Baseman JG, Koutsky L.A. The Epidemiology of Human Papillomavirus Infections. J Clin Virol 2005 Suppl 1:S16-24. 3. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Res Cancer 2002; 2: 342 – 50 4. Muñoz, N, Castellsagué X, Berrington de González A, Gissmann L. HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006; 24(Supl3): S3/1 - 10. 5. Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJL, Shah KV. The casual relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002; 55: 244 – 65. 6. Puig Tintoré LM, Cortés J, Castellsagué X, Torné A et al.Prevención del cáncer de cuello uterino ante la vacunación frente al virus del papiloma humano. Prog Obstet Gynecol 2006; 49 Supl 2: 5 – 62 7. Naucler. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. N Engl J Med 2007; 357: 1589 - 7. 8. Puig Tintoré LM, de Sanjosé S, Méndez C, Cortés J. et al. Prevención Secundaria: 9. Situación actual del cribado del cáncer de cuello uterino en España. En De Sanjosé y García Eds: Virus del Papiloma Humano y Cáncer: Epidemiología y Prevención. 4ª Monografía de la Sociedad Española de Epidemiología. 2006 10. World Health Organization. Weekly Epidemiological Record, Nos. 28/29, 20 July 2007, 82:255-256. http://www.who.int/wer/2007/wer8228_29.pdfhttp://www.who.int/wer/2007/wer8228_29.pdf 11. World Health Organization. Weekly Epidemiological Record, No. 5, 30 January 2009, 84:37-40. http://www.who.int/wer/2009/wer8405.pdfhttp://www.who.int/wer/2009/wer8405.pdf 12. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007; 356:1915- 27. 13. Ault KA, Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomized clinical trials. Lancet 2007;369: 1861-8. 14. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-likeparticle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an iterim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369:2 161-70. 15. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaers/gardasil.htm http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaers/gardasil.htm 16. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ 17. BloodVaccinesandOtherBiologics/VaccinesandRelatedBiologicalProductsAdvisoryCommittee/UCM 181371.pdf 18. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Syncope after vaccination—Estados Unidos, enero del 2005-julio del 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008;57:457-60. 19. http://www.cdc.gov/vaccines/recs/acip/downloads/mtg-slides-oct08/ 1 2-3-hpv.pdf BIBLIOGRAFÍA ADICIONAL

67 Proyección del impacto post introducción de la vacuna 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 2017 2019 2022 2029 2031 INICIO DE LA VACUNACIÓN DISMINUCIÓN DE LAS INFECCIONES POR PVH EN ADOLESCENTES DISMINUCIÓN DE LA INCIDENCIA DE CONDILOMATOSIS DISMINUCIÓN DE LOS CASOS DE NIC 2 Y DE LAS INFECCIONES POR PVH EN POBLACIÓN TAMIZAJE DISMINUCIÓN DE LA INCIDENCIA DE LOS CASOS DE CÁNCER DE CUELLO UTERINO.