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2 VALIDACION DE PROCESOS Luis Vallejo / Bladimir Dumer / Martin Sanchez WESTMED, INC.

3 Requisitos Regulatorios 21 CFR 820.75 (a).- Donde los resultados de un proceso no puede ser totalmente verificado por inspección y prueba subsecuente, el proceso deberá ser validado con un alto grado de aseguramiento y aprobado de acuerdo a los procedimientos establecidos. 21 CFR 820.75 (a).- Donde los resultados de un proceso no puede ser totalmente verificado por inspección y prueba subsecuente, el proceso deberá ser validado con un alto grado de aseguramiento y aprobado de acuerdo a los procedimientos establecidos.

4 Requisitos Regulatorios 21 CFR 820.75 (b).- Cada fabricante deberá establecer y mantener procedimientos para el monitoreo y control de parámetros de proceso para los procesos validados y asegurar que los requerimientos se sigan cumpliendo. 21 CFR 820.75 (b).- Cada fabricante deberá establecer y mantener procedimientos para el monitoreo y control de parámetros de proceso para los procesos validados y asegurar que los requerimientos se sigan cumpliendo.

5 Requisitos Regulatorios 820.186 Archivos del Sistema de Calidad 820.186 Archivos del Sistema de Calidad 820.250 Técnicas Estadísticas 820.250 Técnicas Estadísticas

6 Validación de Procesos OBJETIVO- Conocer los conceptos básicos de un estudio de Validación. Aplicar los conceptos de Validación de Procesos en un proceso.

7 Índice Exploración de Grupo- Definición de Validación Importancia/Beneficio de un programa de Validación Bases de un programa de Validación Tipos de Validación Elementos de un Estudio de Validación ( Q’s) Calificación vs. Validación (definiciones) Commissioning Secuencia de Validación (hasta donde?)

8 Exploración de Grupo Que es Validación ? Que criterio de Aceptación ? FMEA’s ?

9 V a l i d a c i ó n VALIDACION VALIDACION: Evidencia documentada que provee alto grado de certeza que un proceso, procedimiento, equipo producirá consistentemente un producto o resultado de una Calidad previamente especificada. Previamente especificada = Especificacion de Ingenieria Consistentemente = Cumplir con la especificacion cada vez que se realice la operacion. Alto grado = Muestra estadistica Documentada = Registrar todo evento realizado

10 EntradaSalida Proceso 5 M’s En el proceso cada entrada es afectada para producir una salida, y únicamente cuando el proceso es totalmente entendido puede ser desarrollado un estudio de Validación !

11 Importancia de un programa de Validación Permite a la organización implementar un programa que le va ayudar a conocer un estado actual de las variables críticas de cada proceso. Aumenta la probabilidad de que el producto cumpla con las especificaciones establecidas. Es el último paso en el sistema de Calidad.

12 Beneficio de un programa de Validación Aumenta la productividad Reducción en rechazos y retrabajo Reducción de pruebas de producto en proceso y producto terminado. Comienzo de nuevas operaciones de una forma rápida y confiable. Fácil desarrollo e implementación de programas de Mantenimiento de equipos.

13 B A S E S Proceso Validado Control de Cambios Mannto. Preventivos Capacitaciones Procedimientos Calibraciones

14 Tipos de Validación Retrospectiva Prospectiva Concurrente Proceso

15 Definiciones Validación Prospectiva: Validación conducida antes de la distribución de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricación revisado, donde las revisiones pueden afectar las características del producto.* Validación Prospectiva: Validación conducida antes de la distribución de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricación revisado, donde las revisiones pueden afectar las características del producto.*

16 Definiciones Validación Retrospectiva: Validación de un proceso para un producto ya en distribución basada en datos acumulados de producción, de prueba y de control.* Validación Retrospectiva: Validación de un proceso para un producto ya en distribución basada en datos acumulados de producción, de prueba y de control.*

17 Tipos de Validación Concurrente Concurrente –Distribución comercial de producto concurrente con la aprobación de cada lote de validación –Puede ser aceptable para: »Productos con vida útil muy breve »Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos radio farmacéuticos)

18 Tipos de Validación Concurrente Concurrente –FDA evaluará: »La justificación de la compañía para distribuir lotes individuales antes de completar los lotes de validación (incluyendo el desarrollo del producto y del proceso)

19 Tipos de Validación Concurrente Concurrente –FDA evaluará: »El protocolo/plan y datos disponibles para verificar que existen controles y pruebas adecuadas antes de aprobar cada lote para distribución, y que proveen para la evaluación adecuada y oportuna de la validez del proceso una vez se hayan completado los lotes de validación

20 ELEMENTOS DE UN ESTUDIO DE VALIDACION Q’s + CALIFICACION DEL DESEMPEŃO PQ CALIFICACION DE LA INSTALACION IQ + CALIFICACION DE LA OPERACION OQ = VALIDACION Asegurarse de que todos los sistemas auxiliares para el funcionamiento del equipo fueron hechos e instalados de acuerdo a las especificaciones predeterminadas. Asegurarse de que el proceso ó sistemas son capaces de operar dentro de los rangos de parámetros previamente establecidos a través de un Método Experimental: DOE, estudio de rangos, etc.. Es la demostración de que un proceso es reproducible y efectivo durante condiciones “normales” de operación en un periodo de tiempo.

21 Definiciones Calificación de Instalación (IQ): Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalación de sistemas auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada.^ Calificación de Instalación (IQ): Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalación de sistemas auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada.^

22 Definiciones Calificación Operacional (OQ): Establecer por medio de evidencia objetiva los límites de control de proceso y los niveles de acción que resultan en un producto que cumpla con todos los requerimientos predeterminados.^ Calificación Operacional (OQ): Establecer por medio de evidencia objetiva los límites de control de proceso y los niveles de acción que resultan en un producto que cumpla con todos los requerimientos predeterminados.^

23 Definiciones Calificación de Desempeño (PQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados.^ Calificación de Desempeño (PQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados.^

24 Definiciones Protocolo de validación de proceso: Un documento que indica como se realizará la validación, incluyendo parámetros de prueba, características de producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.^ Protocolo de validación de proceso: Un documento que indica como se realizará la validación, incluyendo parámetros de prueba, características de producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.^

25 Definiciones El “peor caso”: Un conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y límites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos operacionales estándar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparación con condiciones ideales.* El “peor caso”: Un conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y límites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos operacionales estándar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparación con condiciones ideales.*

26 Validación vs. Calificacion Validación es la acción de mostrar que un proceso opera de forma consistente Y una Calificación muestra que el proceso es capaz de operar dentro de tolerancias. Calificación es parte integral de Validación IQ--------OQ-----------PQ-------  Validación

27 C o m m i s s i o n i n g ! Un método de Ingeniería bien planificado, documentado y manejado para el arranque y entrega de facilidades, sistemas y equipos, donde los resultados cumplen con la seguridad y funcionamiento para el cual fueron diseñados. COM- PQ Cuando comienza el commissioning? Durante esta etapa se asegura que validación tendrá éxito- IQOQ

28 SERVICIOS ( Sist. Soporte) EQUIPOS Y SISTEMAS METODOS ANALITICOS PROCESOS LIMPIEZA Secuencia de Validacion

29 Sistemas a ser Validados elaboración de MVP Análisis de riesgo Justificación Científica Criterio de aceptación general Listado de sistemas a ser validados Criterio de aceptación específico Para la mejor administración de recursos !

30 Elementos de Validación Formar equipo multi-funcional Formar equipo multi-funcional –Aseguramiento de calidad –Ingeniería –Fabricación –Laboratorio –Servicios técnicos

31 Elementos de Validación Formar equipo multi-funcional Formar equipo multi-funcional –Investigación y desarrollo –Asuntos regulatorios –Ingeniería clínica –Compras / planeación

32 Elementos de Validación Planear el enfoque y definir los requerimientos Planear el enfoque y definir los requerimientos –Plan de Validación Maestro »procesos que se van a validar »el programa de las validaciones »las interrelaciones entre los procesos que se van a validar »el tiempo para las revalidaciones

33 Elementos de Validación Desarrollar el protocolo de validación Desarrollar el protocolo de validación –Identificación del proceso que se va a validar –Identificación de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este proceso –Criterios objetivos y que se pueden medir para una validación exitosa –Longitud y duración de la validación

34 Elementos de Validación Desarrollar el protocolo de validación Desarrollar el protocolo de validación –Turnos, operadores, equipo que se va a usar en el proceso –Identificación de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los servicios –Identificación de los operadores y calificación del operador requerido –Descripción completa del proceso

35 Elementos de Validación Desarrollar el protocolo de validación Desarrollar el protocolo de validación –Especificaciones relevantes que se relacionan con el producto, componentes, materiales de fabricación, etc. –Cualquier control o condición especial que se coloque en los procesos precedentes durante la validación

36 Elementos de Validación Desarrollar el protocolo de validación Desarrollar el protocolo de validación –Parámetros de proceso que se van a monitorear, y métodos para controlar y monitorear –Características de producto que se van a monitorear y métodos para monitorear –Cualquier criterio subjetivo usado para evaluar el producto

37 Elementos de Validación Desarrollar el protocolo de validación Desarrollar el protocolo de validación –Definición de lo que constituye no- cumplimiento para los criterios que se pueden medir y los criterios subjetivos –Métodos estadísticos para recolección y análisis de datos –Consideración del mantenimiento y reparaciones de equipo de fabricación –Criterios para revalidación

38 Elementos de Validación Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ: Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ: –Determinar qué se debe verificar / medir –Determinar cómo se debe verificar / medir –Determinar cuanto se debe verificar / medir, es decir significancia estadística –Determinar cuando verificar / medir

39 Elementos de Validación Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ: Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ: –Definir los criterios de aceptación / rechazo –Definir la documentación requerida –Resolución de discrepancias

40 Elementos de Validación Calificación de Instalación (IQ) Calificación de Instalación (IQ) –¿Está instalado de manera correcta? (Considerando los requerimientos del suplidor del equipo) –¿Tiene el equipo los sistemas auxiliares necesarios para operar correctamente? –¿Son estables los sistemas auxiliares?

41 Elementos de Validación Calificación de Instalación (IQ) Calificación de Instalación (IQ) –¿Se afecta el desempeño del proceso por variaciones en los sistemas auxiliares? –¿Debe estar nivelado el equipo? –¿Se afecta el desempeño del proceso por vibración del equipo? –¿Afectan las condiciones ambientales el desempeño del proceso?

42 Elementos de Validación Calificación de Instalación (IQ) Calificación de Instalación (IQ) –Consideraciones importantes »Características de diseño del equipo (por ejemplo, facilidad de limpieza de los materiales de construcción, etc.) »Condiciones de instalación (cableado, servicios auxiliares, funcionalidad, etc..) »Calibración, mantenimiento preventivo, programa de limpieza

43 Elementos de Validación Calificación de Instalación (IQ) Calificación de Instalación (IQ) –Consideraciones importantes »Características de seguridad »Documentación del suplidor, dibujos y manuales »Documentación del “software” »Lista de repuestos »Condiciones ambientales (tales como requerimientos para cuartos limpios, temperatura, humedad)

44 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Calificación Operacional (OQ) –En esta fase los parámetros de proceso deben ser retados para asegurarse de que resultarán en un producto que cumpla todos los requerimientos deifnidos bajo todas las condiciones de fabricación anticipadas, incluyendo “el peor de los casos”.

45 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Calificación Operacional (OQ) –Durante la producción de rutina y el control de proceso, es deseable medir los parámetros de proceso y/o características de productos para permitir el ajuste del proceso de fabricación en varios niveles de acción y mantener un estado de control.

46 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Calificación Operacional (OQ) –Esos niveles de acción deben ser evaluados, establecidos y documentados durante la validación del proceso para determinar la capacidad del proceso y la habilidad para evitar acercarse a las "condiciones del peor de los casos“.

47 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Calificación Operacional (OQ) –Cuando se comienza el proceso, ¿opera el equipo como se requiere? –¿Conectan y desconectan los relevadores (“relays”) cuando se alcanzan los valores establecidos? –¿Abren y cierran las válvulas a los valores especificados?

48 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Calificación Operacional (OQ) –¿Están el agua de enfriamiento u otros fluídos necesarios para el proceso fluyendo a la velocidad requerida para el desempeño especificado? –¿Suenan las alarmas a los valores establecidos? –¿Se conocen los parámetros de control?

49 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Calificación Operacional (OQ) –¿Están los instrumentos que miden los parámetros calibrados? –¿Es el desempeño del equipo estable? –¿Se han determinado itinerario y actividades de mantenimiento del equipo para el desempeño adecuado a largo plazo?

50 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Calificación Operacional (OQ) –En resumen: ¿Opera el proceso dentro de los límites establecidos?

51 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Calificación Operacional (OQ) –Consideraciones importantes »Límites de control de proceso (tiempo, temperatura, presión, condiciones de configuración, etc..) »Parámetros de software »Especificaciones de materia prima »Procedimientos de operación de proce »Requerimientos de manejo de material

52 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Calificación Operacional (OQ) –Consideraciones importantes »Control de cambios de proceso »Estabilidad y capacidad a corto plazo del proceso (estudios de latitud y tablas de control) »Modos de falla potencial, niveles de acción y condiciones en el peor de los casos (modo de falla y análisis de efectos (FMEA), análisis de árbol de fallas (FTA))

53 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Calificación Operacional (OQ) –Consideraciones importantes »Entrenamiento »El uso de técnicas estadísticamente válidas tales como experimentos de muestreo para establecer parámetros claves del proceso y experimentos diseñados estadísticamente para optimizar el proceso se pueden usar durante esta fase.

54 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Calificación Operacional (OQ) –Prueba en el peor de los casos »Los parámetros de proceso deben ser estudiados para asegurar que darán como resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de fabricación.

55 Elementos de Validación Prueba en el peor de los casos Prueba en el peor de los casos –¿Cuáles son las condiciones que pueden afectar el proceso negativamente? –Analizar cómo se comporta el proceso cuando esas condiciones ocurren –Identificar señales cuando esas condiciones ocurren

56 Elementos de Validación Prueba en el peor de los casos Prueba en el peor de los casos –Entender reacción del proceso cuando se dan esas condiciones –Incluir información acerca de “el peor de los casos” en el plan y los métodos de control del proceso –No se ejecuta para determinar reproduciblidad

57 Elementos de Validación Prueba en el peor de los casos (Para procesos dependiente del equipo) Prueba en el peor de los casos (Para procesos dependiente del equipo) –Diseño de Experimentos »Límites operacionales »Límites ambientales »Cambios en lotes de material »Cambio de operadores »Movimiento de equipo de fabricación »Otros

58 Elementos de Validación Prueba en el peor de los casos (Procesos dependientes del personal) Prueba en el peor de los casos (Procesos dependientes del personal) –Fuentes de tensión »Límites ambientales (comodidad, factores ergonómicos) »Fatiga »Tareas repetitivas »Otros

59 Elementos de Validación Prueba en el peor de los casos (Para sistemas auxiliares) Prueba en el peor de los casos (Para sistemas auxiliares) –Desempeño bajo condiciones de estrés »Carga máxima que se puede utilizar

60 Elementos de Validación Calificación de Desempeño (PQ) Calificación de Desempeño (PQ) –En esta fase el objetivo clave es demostrar que el proceso producirá de manera consistente un producto aceptable bajo condiciones normales de operación.

61 Elementos de Validación Calificación de Desempeño (PQ) Calificación de Desempeño (PQ) –Los estudios del proceso deben simular las condiciones que se encontrarán durante la fabricación real. –Estos estudios deben incluir el rango de condiciones tal como se define por los diferentes niveles de acción permitidos en procedimientos operativos tal como se establece la fase OQ.

62 Elementos de Validación Calificación de Desempeño (PQ) Calificación de Desempeño (PQ) –Los estudios deben repetirse suficientes veces para asegurar que los resultados sean significativos y consistentes. –Los datos de proceso y de producto se deben analizar para determinar cual es el rango normal de variación para el proceso.

63 Elementos de Validación Calificación de Desempeño (PQ) Calificación de Desempeño (PQ) –Conocer la variación normal del proceso es importante para determinar si está operando en un estado de control y si es capaz de producir el resultado específico de manera consistente

64 Elementos de Validación Calificación de Desempeño (PQ) Calificación de Desempeño (PQ) –Consideraciones importantes »Parámetros de producto y proceso y procedimientos establecidos en OQ »Aceptabilidad del producto »Aseguramiento de la capacidad de proceso tal como se establece en OQ »Repetibilidad del proceso, estabilidad del proceso a largo plazo

65 Elementos de Validación Resultados de OQ y PQ Resultados de OQ y PQ –Desarrollo de atributos para monitoreo y mantenimiento continuos. –Los datos de proceso y de producto deben ser analizados para identificar y eliminar o reducir cualquier variación debida a causas controlables.

66 Elementos de Validación Causas controlables de variación Causas controlables de variación –Temperatura –Humedad –Variaciones de suministro eléctrico –Vibración –Contaminantes ambientales –Pureza del agua usada en el proceso

67 Elementos de Validación Causas controlables de variación Causas controlables de variación –Luz –Factores humanos (entrenamiento, factores económicos, tensión, etc.) –Variabilidad de los materiales –Desgaste del equipo

68 Elementos de Validación Informe final Informe final –Resume y presenta todos los protocolos y resultados –Deriva conclusiones relacionadas con el estado de validación del proceso –Debe ser revisado y aprobado por el equipo de validación y la administración

69 Elementos de Validación Mantenimiento de un estado de validación Mantenimiento de un estado de validación –Monitoreo y control »Investigar causa de tendencias negativas »Tomar acción correctiva/preventiva »Considerar revalidación

70 Elementos de Validación Mantenimiento de un estado de validación Mantenimiento de un estado de validación –Cambios en los procesos y/o el producto se deben evaluar para detectar efecto y extensión de revalidación considerada »Procedimientos »Equipo »Personal

71 Elementos de Validación Mantenimiento de un estado de validación Mantenimiento de un estado de validación –Cambios en materia prima »Ingrediente activo »Excipientes –Referirse a guías “SUPAC” de FDA para ver ejemplos de clasificación de cambios

72 Elementos de Validación Mantenimiento de un estado de validación Mantenimiento de un estado de validación –Estado de control continuado »Cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilización). »La revalidación periódica se debe considerar para ese tipo de proceso.

73 Elementos de Validación Revalidación Revalidación –Evaluación documentada; debe incluir: »resultados históricos a partir de indicadores de calidad »cambios en los productos »cambios en el proceso »cambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas) »otros

74 Elementos de Validación Revalidación Revalidación –Puede no ser tan extensa como la validación inicial –Ejemplos para discusión »Una nueva pieza de equipo »Cambio en suplidor de materia prima

75 Elementos de Validación Ejemplos de razones para revalidar Ejemplos de razones para revalidar –Cambios en el proceso –Cambios en el diseño de producto que afectan el proceso –Tendencias negativas en indicadores de calidad –Transferencia de procesos desde una instalación a otra

76 Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación

77 Diseño de Experimentos (DOE) Diseño de Experimentos (DOE) –Un experimento diseñado involucra cambiar a propósito una o más entradas (inputs) y medir el efecto resultante en una o más salidas (outputs) –Se pueden usar para obtener un entendimiento de los parámetros críticos de control

78 Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación Pruebas de Hipótesis Pruebas de Hipótesis –Se pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los atributos críticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre múltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de validación) por medio de comparar estadísticamente los promedios y las desviaciones estándar del (los) atributo(s) bajo evaluación

79 Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación Estudio de Capacidad Estudio de Capacidad –Mide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las especificaciones –Es apropiado para características medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a condiciones fuera de objetivo

80 Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación Refiérase al documento “Orientación de Validación de Proceso” de la GHTF para ejemplos adicionales Refiérase al documento “Orientación de Validación de Proceso” de la GHTF para ejemplos adicionales –Los métodos discutidos son comúnmente usados por la industria de dispositivos médicos, pero pueden ser utilizados a mayor o menor grado por la industria farmacéutica.

81 CONCLUSION Validacion es un programa preventivo. Mediante un estudio de Validacion se puede reducir y controlar la variacion en los procesos. Validacion representara reduccion de costos de operacion y un aumento en calidad.

82 Gracias !