1 Wirusy DNA Herpesviridae i AdenoviridaeWłaściwości ogólne, patogeneza i chorobotwórczość Maciej Przybylski Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej AM w Warszawie

2 Wirusy DNA chorobotwórcze dla człowiekaNależą do rodzin: Herpesviridae Parvoviridae Poxviridae Hepadnaviridae Adenoviridae Papillomaviridae Poliomaviridae Circoviridae

3 Rodzina HerpesviridaePodrodzina Alphaherpesvirinae rodzaj Simplexvirus: HSV-1 (HHV 1) HSV-2 (HHV 2) rodzaj Varicellovirus: VZV (HHV 3) Podrodzina Betaherpesvirinae rodzaj Cytomegalovirus: CMV (HHV 5) rodzaj Roseolovirus: HHV 6 HHV 7 Podrodzina Gammaherpesvirinae rodzaj Lymphocryptovirus: EBV (HHV 4) rodzaj Rhadinovirus: KSHV (HHV 8)

4 Pokrewieństwo ludzkich herpeswirusów na podstawie homologii DNA

5 Herpeswirusy

6 Replikacja herpeswirusów

7 Herpeswirusy - zakażenie pierwotne, latencja, reaktywacjazakażenie pierwotne: pierwszy kontakt z wirusem (zakażenie objawowe lub bezobjawowe) wirus nie ulega całkowitej eliminacji w określonych typach komórek pozostaje wirusowe DNA w sprzyjającej sytuacji w komórce zakażonej latentnie dochodzi do reaktywacji wirusa reaktywacje mogą być wielokrotne

8 Zakażenie pierwotne i latencja herpeswirusówMiejsce zakażenia pierwotnego Miejsce latencji HSV-1/HSV-2 skóra i błony śluzowe komórki zwojów nerwowych błona śluzowa górnych dróg oddechowych komórki zwojów nerwowych VZV błona śluzowa górnych dróg oddechowych EBV limfocyty B CMV ? limfocyty T HHV 8 ? limfocyty B

9 HSV-1, HSV-2, VZV: Wirusy neurotropowe EBV, HHV 8: Wirusy B-limfotropowe CMV, HHV 6, HHV 7: Wirusy T-limfotropowe

10 Latencja HSV-1/HSV-2 Zakażenie pierwotne Tkanki obwodowe reaktywacjaWirus latentny = DNA wbudowane do genomu gospodarza Tkanki obwodowe reaktywacja Wirus wędruje drogą nerwów czuciowych do zwojów nerwowych Układ odpornościowy hamowanie infekcji

11 Patogeneza zakażeń HHV 4komórki nabłonka limfocyty zakażenie latentne zakażenie lityczne liza komórki transformacja nowotworowa transformacja heterofilna

12 Procent ludzi dorosłych posiadających IgG przeciw herpeswirusom

13 Droga przenoszenia a rozpowszechnienie w populacjiWirus % wyst. p-ciał Główna droga w populacji przenoszenia HHV-1 50% kontakt bezpośredni HHV % kontakty płciowe HHV % kropelkowa HHV % ślina HHV % ślina HHV % ślina HHV % ślina HHV-8 0,5 - 6% ?

14 Chorobotwórczość herpeswirusów jest ściśle związana ze stanem odporności gospodarza:prawidłowo działający układ odpornościowy przejściowe obniżenie odporności immunosupresja niewykształcony układ odpornościowy AIDS wrodzone zespoły upośledzenia odporności

15 HSV -1 i HSV-2 zakażenia utrzymują się przez całe życiewirus wnika przez błony śluzowe wydzielany jest z płynami ciała zakażenia szerzą się przez kontakt bezpośredni (główną drogą transmisji HSV-2 są kontakty płciowe) niebezpieczne są zakażenia wrodzone i okołoporodowe (nierozwinięty układ odpornościowy) HSV-1 – zakażenia głównie w dzieciństwie (18 m.– 6 r. ż.) HSV-2 – zakażenia u osób dorosłych

16 HSV -1 and HSV-2 Zakażenie pierwotne HSV-1pierwotne zakażenie HSV-1 przyjmuje najczęściej postać gingivostomatitis, o różnym zasięgu, z reguły o lekkim lub średnio nasilonym przebiegu. Zakażenie dotyczy najczęściej dzieci: ryzyko nadkażeń bakteryjnych i autozakażenia innych partii ciała (oko!)

17 Zakażenie pierwotne HSV-1 u pacjenta poddanego immunosupresji

18 HSV -1 i HSV-2 Reaktywacja wirusa latentnego w zwojach nerwu trójdzielnego przebiega najczęściej jako opryszczka zwykła herpeswirusowe zapalenie gardła jest często związane z zakażeniem GDO wywołanym przez inne wirusy u ludzi z AIDS zakażenie często przebiega znacznie ciężej

19 HSV -1 i HSV-2 Zanokcica herpeswirusowaSchorzenie związane z zakażeniem rąk materiałem zawierającym wirusa (ślina, płyn pęcherzowy), wywoływane przez oba typy wirusa. Może być też spowodowane przeniesieniem wirusa z narządów płciowych na ręce

20 HSV -1 i HSV-2 Herpes gladiatorumobserwowany u zawodników uprawiających sporty kontaktowe (zapasy, wrestling, rugby) Wyprysk opryszczkowy Choroba niemowląt i małych dzieci (usposabiają alergiczne choroby skóry, przewlekłe zmainy liszajowate itp.) wirus może atakować węzły chłonne i narządy wewnętrzne

21 HSV -1 i HSV-2 Opryszczka narządów płciowychHSV-2 (około 10% przypadków - HSV-1) zakażenie pierwotne najczęściej bezobjawowe, w przypadku zakażenia objawowego – różna lokalizacja może dojść do zakażenia dróg moczowych oraz pęcherza u kobiet objawem towarzyszącym mogą być upławy zakażenie pierwotne może być związane z objawami uogólnionymi (powiększenie okolicznych węzłów chłonnych, gorączka, bóle mięśni) reaktywacja może być ograniczona do narządów płciowych lub może obejmować inne lokalizacje (odbyt, skóra pośladków lub okolicy lędźwiowo-krzyżowej) częstosć reaktywacji jest osobniczo zmienna obecność zmian oznacza zakaźność

22 HSV -1 i HSV-2 HSV encephalitisu dzieci starszych i u dorosłych głównym czynnikiem jest HSV-1 najczęstszy czynnik nieepidemicznych wirusowych zapaleń mózgu przebiega z gorączką może prowadzić do uszkodzenia płatów skroniowych obecność krwi w płynie mózgowo-rdzeniowym drgawki i zmiany psychiczne może prowadzić do śmierci HSV meningitis HSV-2 przebieg lżejszy, samowyleczenie

23 HSV -1 i HSV-2 Zakażenia noworodków HSV-2 wysoka śmiertelnośćwynik zakażenia okołoporodowego lub wrodzonego często ciężkie zakażenie uogólnione (przedłużająca się wiremia, zakażenia narządowe – płuca, wątroba, OUN)

24 HSV -1 i HSV-2 Diagnostyka bezpośrednia barwienie met. Giemsyimmunofluorescencja wykrycie wirusowego DNA (PCR lub hybrydyzacja) izolacja wirusa w hodowlach komórkowych Diagnostyka pośrednia anty-HSV IgM (ELISA)

25 HSV -1 i HSV-2 Chemioterapia analogi nukleozydów ACYCLOVIRfamcyklowir i walacyklowir aktywne tylko wobec replikujących wirusów (nieaktywne wobec latentnych) acyklowir

26 VARICELLA-ZOSTER VIRUS -VZV (Herpes Zoster Virus, Human Herpes Virus-3)

27 VZV Ospa wietrzna (Varicella) Półpasiec (Zoster)przenoszenie: droga kropelkowa lub kontaktowa (najbardziej zakaźny herpeswirus) wirus migruje z dróg oddechowych do komórek węzłów chłonnych, a stamtąd do krwi wiremia, rozsianie wirusa drogą krwi wysypka grudkowo-pęcherzykowa (płyn pęcherzowy zawiera wysokie miano zakaźnych wirusów oraz wielojądrzaste komórki z wtrętami wewnątrzjądrowymi) gorączka (do 39 stopni) ciężej przebiega u ludzi doroslych (pow. 14 r. ż.) - powikłania!

28

29 Ospa wietrzna

30 Ospa wietrzna Powikłania zapalenie płuc (około 15% dorosłych pacjentów) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych nadostre zap. mózgu, ataksja móżdżkowa rzadko: zapalenie mięśni, zespół Guillian-Barre Zespół zakażenia wrodzonego nasilenie objawów zależy od momentu zakażenia bliznowacenie skóry, uszkodzenie soczewek i siatkówki, mikroftalmia, uszkodzenie mózgu

31 Ospa wietrzna zakażenie okołoporodowe: często ciężki przebieg, ryzyko zakażeń narządowych (zap. płuc, zakażenia OUN), śmiertelność ospa wietrzna krwotoczna: zakażenie pierwotne u osób starszych lub ludzi z obniżoną odpornością

32 Półpasiec zakażenie wynikające z reaktywacji wirusa latentnegoczynniki sprzyjające reaktywacji: wiek, immunosupresja, stres pierwszym objawem są silne bóle nerwowe kilka dni (do dwóch tygodni) później w obrębie pojedynczego dermatomu pojawiają się zmiany skórne przypominające ospę wietrzną reaktywacja może dotyczyć dowolnego dermatomu – zależy to od miejsca latencji wirusa (także zwoje nerwu trójdzielnego i nerwów czaszkowych) półpasiec obejmujący wiele dermatomów obserwowany jest u pacjentów z AIDS może występować u dzieci (zakażenie wrodzone, okołoporodowe, obniżona odporność) półpasiec nawracający obserwowany jest w AIDS oraz przy chorobach nowotworowych

33 Półpasiec

34 Półpasiec Powikłania:ból utrzymujący się nawet do miesiąca po ustąpieniu zmian skórnych, zwłaszcza u osób starszych neuralgii często towarzyszy dokuczliwa tkliwość w obrębie zajętego dermatomu standardowe leki przeciwbólowe są często nieskuteczne nadkażenia bakteryjne zmian skórnych

35 VZV Diagnostyka zakażeń niepowikłanych obraz klinicznyW przypadkach ciężkich izolacja wirusa w hodowlach komórkowych wykrycie antygenów lub DNA bezpośrdnio w materiale wykrycie swoistych IgM Leczenie acyklowir (lub inne analogi nukleozydów) Szczepionka żywa atenuowana

36 WIRUS EPSTEINA- BARR HUMAN HERPESVIRUS 4Wirus zakaża komórki posiadające powierzchniowe receptory dla składnika C3d (CD21 lub CR2): limfocyty B oraz niektóre komórki nabłonkowe Wirus może powodować transformację nowotworową limfocytów

37 Chorobotwórczość HHV 4 mononukleoza zakaźna choroba Duncanachłoniaki z komórek B, T i NK choroba Hodgkina choroba limfoproliferacyjna (LPD, PTLD) związana z immunosupresją leukoplakia zespół hematofagocytozy mononukleoza zakaźna choroba Duncana chłoniak Burkitta rak jamy nosowo-gardłowej rak żołądka

38 Mononukleoza zakaźna okres prodromalny trwa 7-10 dniczęściej choroba zaczyna się ostro: bólem gardła i gorączką powyżej 38C typowe objawy zespołu mononukleozy gorączka utrzymująca się niekiedy do 4 tygodni powiększenie węzłów chłonnych hepato- i splenomegalia zmiany w gardle u części chorych występują obrzęki wokół oczu, wybroczyny na podniebieniu, wysypka na skórze twarzy i tułowia u chorych leczonych ampicyliną wysypka pojawia się w 70-95% przypadków

39 Wyniki badań laboratoryjnych w przebiegu mononukleozy zakaźnej

40 Obraz hematologiczny w mononukleozie zakaźnejznaczna leukocytoza zwiększony udział procentowy limfocytów obecność limfocytów atypowych (10% wszystkich leukocytów) zwiększona liczba komórek prekursorowych limfocytów

41 Powikłania mononukleozy zakaźnejbakteryjne (Streptococcus sp.) zapalenie migdałków niedokrwistość skaza krwotoczna wysypka związana z podawaniem antybiotyków zakażenia narządowe (płuca, wątroba, OUN, mięsień sercowy) pęknięcie śledziony zaburzenia wytwarzania immunoglobulin

42 Mononukleoza zakaźna - epidemiologiaokres wylęgania tygodni zakażenia HHV 4 są powszechne źródłem zakażenia jest człowiek - chory lub ozdrowieniec nasilenie zakażeń pierwotnych w dwóch grupach wiekowych: 1-5 lat i lat zakażenia u dzieci - najczęściej bezobjawowe zakażenia w młodości - mononukleoza wirus latentny może ulegać bezobjawowym reaktywacjom przenoszenie z reguły przez ślinę, rzadko innymi drogami nie udowodniono przenoszenia drogą płciową brak możliwości zapobiegania przez przecięcie dróg szerzenia

43 Diagnostyka mononukleozy zakaźnejzespół objawów klinicznych obraz hematologiczny diagnostyka serologiczna: wykrywanie przeciwciał nieswoistych (heterofilnych) - odczyn P-B-D, “monospot”, odczyn lateksowy MZ wykrywanie przeciwciał swoistych przeciw konkretnym antygenom wirusowym – standardowo anty-VCA IgM (ELISA)

44 Mononukleoza zakaźna - leczenieWyłącznie objawowe: dieta lekkostrawna witaminy środki przeciwgorączkowe i odkażające miejscowo gardło glikokortykosteroidy w przypadku obrzęku gardła utrudniającego oddychanie i przełykanie w razie nadkażeń bakteryjnych wskazana antybiotykoterapia

45 Mononukleoza zakaźna - powiększone węzły chłonne

46 Mononukleoza zakaźna - zmiany w gardle

47 HHV 4 a zmiany nowotworoweniektóre białka wirusa działają jako bezpośrednie onkogeny (LMP-1) translokacje chromosomalne w zakażonych limfocytach (aktywacja c-myc) produkcja wirusowej IL-6 (proliferacja limfocytów B)

48 Chorobotwórczość EBV jest uzależniona od czynników genetycznych gospodarzaMononukleoza zakaźna Rak jamy nosowo - gardłowej Europa, Ameryka Północna Azja Płd-Wschodnia Oceania EBV Chłoniak Burkitta Rak żołądka Afryka Środkowa Japonia

49 - Human Herpesvirus type 5 (HHV 5) - wirus cytomegalii (CMV)Cytomegalowirus Używane nazwy: - Human Herpesvirus type 5 (HHV 5) - wirus cytomegalii (CMV)

50 Zakażenia cytomegalowirusem są powszechne (70 - 90% dorosłej populacji ma przeciwciała)Przeważająca większość zakażeń przebiega bezobjawowo wirus jest niebezpieczny dla osób z obniżoną odpornością oraz w przypadku zakażeń wrodzonych wirus przenosi się ze śliną i innymi płynami ciała CMV ulega latencji w limfocytach T opisywane są powtarzające się reaktywacje przebiegające bez objawów, wirus obecny w wydzielinach

51 Chorobotwórczość CMV (I)Cytomegalia wrodzona choroba cytomegalowirusowa noworodków zapalenie wątroby zapalenie płuc zapalenie mózgu zwapnienia mózgowe uszkodzenia płodu głuchota ślepota niedorozwój umysłowy porażenia nerwów

52 Chorobotwórczość CMV (II)Zakażenia dzieci, młodzieży i dorosłych najczęściej bezobjawowe choroba cytomegalowirusowa (zespół podobny do mononukleozy) cytomegalowirusowe zapalenie wątroby (b. rzadkie) choroba poprzetoczeniowa (długotrwały wzrost ciepłoty ciała, objawy zapalenia wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc)

53 Chorobotwórczość CMV (III)Zakażenia u osób z upośledzeniem odporności zapalenie wątroby zapalenie mięśnia sercowego zapalenie trzustki zapalenie nadnerczy zakażenie uogólnione zapalenie płuc zapalenie siatkówki zapalenie przełyku zapalenie okrężnicy zapalenie mózgu

54 Diagnostyka zakażeń CMVZakażenia ostre: wykrycie komórek wielojądrzastych z wtrętami jądrowymi izolacja wirusa w hodowlach komórkowych bezpośrednie wykrycie antygenów lub DNA w materiale wykrywanie swoistych IgM Biorcy przeszczepów, biorcy szpiku monitorowanie liczby kopii wirusa we krwi pełnej (PCR) od momentu włączenia immunosupresji w momencie pojawienia się objawów – tak jak w przypadku zakażeń ostrych

55 Adenoviridae Rodzaj Aviadenovirus Rodzaj Mastadenovirus51 serotypów chorobotwórczych dla człowieka podział na grupy (A - G) na podstawie: zdolności do hemaglutynacji krwinek rezusa i szczura właściwości chorobotwórczych potencjału onkogennego (zwierzęta) budowy białek powierzchniowych (reaktywności wobec przeciwciał monoklonalnych)

56 Adenowirusy - właściwości ogólnebezosłonkowe wirusy o budowie ikosahedralnej średnica nm genom: liniowe niesegmentowane dsDNA o długości tysięcy par zasad (zawiera ok. 35 genów)

57 spośród 51 serotypów tylko 1/3 izolowana jest zazwyczaj z materiałów klinicznych pobranych od człowieka kilka serotypów jest najczęściej związanych z objawami chorobowymi po namnożeniu we wnętrzu komórki wirus nie musi doprowadzać do jej lizy (zakażenie przetrwałe komórki) wirus jest obecny średnio w jednej na 107 komórek tkanki limfoidalnej gardła 50% dzieci ma przeciwciała przeciw adenowirusom droga przenoszenia: kropelkowa oraz fekalno – oralna

58 Historia opis anatomopatologiczny śródmiąższowego zapalenia płuc lata 50-te: Wallace Rowe 1953, zagadka zapalenia migdałków 1956, izolacja dwóch nowych wirusów: APCV (adenopharyngeal conjunctival virus, później adenowirus) SGV (salivary gland virus, później cytomegalowirus)

59

60 E1a

61

62 Patogeneza zakażeń adenowirusowychwniknięcie wirusa, namnożenie w komórkach nabłonka gardła wirus przenika do tkanki limfadenoidalnej gardła (zakażenie persystentne) wirus zakaża niższe partie układu oddechowego (martwicze zapalenie oskrzeli i oskrzelików, zapalenie płuc) do wiremii dochodzi rzadko (wirus może przedostawać się do narządów wewnętrznych) egzogene zakażenia dróg moczowych

63 Chorobotwórczość adenowirusówCzęste: katar zapalenie gardła zapalenie spojówek i rogówki gastroenteritis zapalenie oskrzeli i oskrzelików zapalenie płuc Rzadkie: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego zapalenie mięśnia sercowego zapalenie mózgu

64 Choroby dróg oddechowychgrupy ryzyka: rekruci (50%, % zakażenia dolnych dróg oddechowych, bardzo rzadko śmiertelne) dzieci (5%, 0,25% zakażenia dolnych dróg oddechowych) noworodki (zakażenia szpitalne, do 60%, duża częstość zakażeń dolnych dróg oddechowych, wysoka śmiertelność - do 15%) osoby po 65 r.ż. (0,5%, w 2/3 przypadków przeradza się w zak. dolnych dróg oddechowych, śmiertelność poniżej 0,5%) serotypy 3, 5, 7, 21

65 Następstwa zakażeń dolnych dróg oddechowychzarostowe zapalenie oskrzelików rozstrzenie oskrzelowe śródmiąższowe zwłóknienie tkanki płucnej szczególnie niebezpieczne u noworodków i niemowląt (w 80% przypadków pozostawia trwałe zmiany)