1 ZARZIO -reprezentant nowej klasy leków bionastępczychXIII kongres Naukowo-Edukacyjny Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej 2-4 września 2010 roku SOPOT

2 Biotechnologia Termin ten pierwszy raz został użyty w 1919 roku przez węgierskiego ekonomistę i inżyniera pana Karla Ereky,ego. Pierwszymi biotechnologami byli Babilonczycy i Egipcjanie w okresie lat p.n.e. wykorzystywali fermentację drożdzy do produkcji wina 500 lat p.n.e. Chińczycy odkryli antybiotykowe działanie grzybów pleśniowych. XVII w. Robert Hook pierwszy mikroskop a zaraz potem Antoni van Leeuwenhoek opisał pierwsze mikroskopijne twory bakterie. Prace Darwina , Pastera, Mendla , Kocha, Morgana , Fleminga dały podwaliny dla następców-biotechnologów.

3 Biotechnologia 1973 –Cohen i Boyer opracowali metodę rekombinacji DNA1982-Eli Lilly pierwszy rekombinowany lek insulina ludzka 1989- antygen / hepatitis B / Merck, SKB 2003 potrafimy sekwencjonować ludzki genom.

4 Biologiczny produkt leczniczyZałącznik 1 do Dyrektywy 2001/83/EC Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej mówi ,że produkt biologiczny, to produkt ,którego substancją czynną jest substancja biologiczna. Substancja biologiczna to substancja produkowana lub ekstrahowana ze źródła biologicznego.

5 Biofarmaceutyk-biologiczny produkt leczniczyProdukt leczniczy o względnie dużej masie cząsteczkowej na ogół polipeptyd lub , białko będące czasem glikoproteiną. Najliczniejsze na rynku farmaceutycznym leki biotechnologiczne oparte są na oczyszczonych białkach wytwarzanych przez rekombinowane komórki ssaków , bakterii , grzybów do których wprowadzany jest pożądany gen.

6 Konstrukcja leku w biotechnologiiZ genomu ludzkiego wycinamy pożądany gen. Nożyczkami są restrykcyjne endonukleazy. Wycięty gen jak wagonik przyczepiamy do pociągu zwanego wektorem ,którym jest kulisty plazmid bakteryjny. Pociąg zawierający wagonik ludzkiego DNA wjeżdza do komórki np. Escherichia Coli

7 Rekombinacja W komórce gospodarza matryca DNA/ wagonik z ludzkim genem / się rekombinuje – powiela wraz z powieleniem komórki gospodarza i staje się bazą do wytwarzania nowej substancji W wyniku ekspresji informacji ludzkiego genu , otrzymujemy oczekiwane białko ,które po wyizolowaniu i oczyszczeniu staje lekiem -biofarmaceutykiem. Synteza tego aktywnego białka nie jest możliwa w przysłowiowej probówce bo nie wiemy jak to zrobić na drodze syntezy chemicznej.

8 Problemy z biotechnologiąLinie komórkowe zawierające pożądany gen kodujący biosyntezę pożądanego białka oraz gwarantujące takie parametry produkcyjne jak wzrost , stabilność, zachowawczość, reproduktywność są przechowywane w depozytorni firmy jako największy skarb. Linia komórkowa, w której wszystkie komórki są klonem jednej początkowej-która wytwarza dany biolek stanowi kluczowy element procesu biotechnologicznego.

9 Biokonkurencja Niestety miłe chwile nie trwają wieczniei wszelkie monopole padają. Przychodzi straszny moment gdy ktoś inny robi taki sam produkt bioleczniczy i sprzedaje go po niższej cenie. Ten opisany clow back jest zmorą prezesów firm inowacyjnych.

10 Era leków bionastępczych , biopodobnychPuryści językowi z branży farmaceutycznej intensywnie dyskutują jak nazwać ten produkt . W Europie mówimy: biosimilar , biopodobny , bionastępczy; w USA bionastępczy Follow-on biologics; w Kanadzie biofarmaceutyk drugiego wejścia

11 Słowa klucze dla terminu bionastępczeBiosimilar , biosimilars Biogeneric , bio-generic Bioequivalence, bioequivalen Biosubstitute, biosubstitutes Biocomparative Biocomparable Follow-on-biologics Follow-on-protein Generic biopharmaceutical Biological NEAR similar

12 EMA=EMEA Biologiczne produkty lecznicze / bionastępcze, biopodobne / wytwarzane w jednym z procesów biotechnologicznych wymienionych w Załączniku do Rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej nr 726/2004 muszą być dopuszczone do obrotu w drodze procedury centralnej.

13 EMA-EMEA Dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu polega na potwierdzeniu ,że dany produkt leczniczy jest : 1/ Bezpieczny 2/ Skuteczny 3/ Dobrej jakości Dotyczy to wyłącznie stanu wiedzy w chwili podejmowania decyzji.

14 Dopuszczenie do obrotuProdukt bionastępczy jest zdecydowanie bardziej rygorystycznie dopuszczany do obrotu niż zwykły generyk. Art. 15 ust. 5 Prawa Farmaceutycznego mówi wyraźnie ,że w przypadku gdy produkt leczniczy , który jest podobny do referencyjnego produktu leczniczego , nie spełnia wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego, w szczególności ze względu na różnice dotyczące materiałów wyjściowych lub procesów wytwarzania tych produktów ,podmiot odpowiedzialny jest zobowiązany do przedstawienia wyników badań klinicznych lub nieklinicznych.

15 ZARZIO rygorystyczne dopuszczenie do obrotuPonieważ substancja czynna jest substancją biologiczną czyli produkowana lub ekstrahowana ze źródła biologicznego wymaga ona dla scharakteryzowania rygorystycznych badań: 1/ Badań fizykochemiczno-biologicznych 2/ Badań procesu produkcyjnego 3/ Walidowanych metod kontroli krytycznych etapów procesu produkcyjnego / normalnie bywa ich około 10 a przy produkcie biologicznym jest ich około 200

16 Dopuszczenie do obrotuRygory dopuszczenia do obrotu produktu leczniczego podobnego biologicznie zawarte są w wytycznych CHMP EMA np. : 30/10/2005 wytyczne w sprawie podobnych biologicznie produktów leczniczych 22/02/2006 wytyczne w sprawie podobnych biologicznie produktów leczniczych zawierających białka pochodzenia biotechnologicznego / zagadnienia kliniczne i niekliniczne/ 19/07/2007 wytyczne w sprawie porównywalności produktów leczniczych pochodzenia biotechnologicznego po zmianie w procesie wytwarzania.

17 FILGRASTYM - ZARZIO To bionastępczy lek w stosunku do Neupogenu.Dopuszczony do obrotu w całej Unii Europejskiej i EOG –Europejski Obszar Gospodarczy /Norwegia, Lichtenstein, Islandia / w procedurze centralnej nr 2309/93 w 2009 roku. Dopuszczenie centralne nie dotyczy EFTA –Europejskie Stowarzyszenie Wolnego Handlu np. Szwajcaria. Wyniki badań zostały opublikowane w raporcie oceniającym Nr EMEA/CHMP/651339/2008 w procedurze nr EMEA/H/C/000917

18 ZARZIO Stosowany jest w podaniu do podskórnej iniekcji lub infuzji dożylnej. Produkt jest bardzo czysty i ma niezwykle niską immunogenność. Immunogenność jest najważniejszą cechą warunkującą bezpieczeństwo produktu biologicznego. Nie wytwarza przeciwciał przeciw ZARZIO Bardzo dobrze ma potwierdzoną zdolność do wiązania się z receptorem. Jego biorównoważność została potwierdzona badaniami klinicznymi. Badano dystrybucję , wchłanianie , eliminację i otrzymano dobre wyniki

19 ZARZIO Prawo Farmaceutyczne art. 15.ust. 9 –wykazanie biorównoważności jest wymieniane jako jeden z warunków potwierdzających ,że produkt leczniczy może być zaliczany do do kategorii odpowiedników. Jest to badanie kliniczne polegające na porównaniu parametrów farmakokinetycznych charakteryzujących wchłanianie substancji czynnej z danej postaci farmaceutycznej uzyskanych na podstawie osiąganych stężeń leku we krwi po podaniu leku referencyjnego i badanego. Wyznaczone parametry farmakokinetyczne poddaje się ocenie statystycznej na podstawie ,której wnioskuje się o biorównoważność porównywanych produktów leczniczych

20 ZARZIO /FILGRASTYM/ Stosowany u pacjentów :z neutropenią lub zagrożonych nią ze względu na przyjmowaną chemioterapię , zagrożonych ciężkim lub nawracającym zakażeniom, z przeszczepem komorek progenitorowych krwi obwodowej, nosicielom wirusa HIV Zarzio stymuluje neuropoetyczne komórki progenitorowe i proces ich różnicowania na granulocyty oraz aktywuje funkcjonalnie dojrzałe granulocyty. Zastosowanie progenitorowych komórek krwi obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza czas i nasilenie trombocytopenii po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej.

21 ZARZIO -oszczędności finansoweOmawiany produkt leczniczy sprzedawany jest we wszystkich krajach Unii Europejskiej. Jego stosowanie daje bardzo znaczące oszczędności finansowe szpitalom co jest niezwykle istotne dla płatników w różnych krajach.

22 Zarzio – oszczędności finansoweZarzio jest tańszy w użyciu o ok.. 20% od Neupogenu. Zarzio może być podawany w trakcie hospitalizacji pacjenta lub ambulatoryjnie w domu.

23 Zarzio Neupogen Oba leki mają ; Identyczny kod ATC L03AA02Identyczne wskazania Identyczne działania niepożądane Identyczną trwałość Analizą objęto ostateczne wersje CHPL Zarzio 2009 ,Neupogen 2007

24 Zarzio Neupogen Mają identyczne struktury pierwszorzędowe , drugorzędowe i trzeciorzędowe Masę molekularną Hydrofobowość Rozmiar molekularny Ładunek elektryczny Wiązania i biologiczną aktywność

25 Dane dla produktu leczniczego ZARZIO – przykładowe bazy informacji medycznychMedline / wyszukiwarka PubMed / EmBase / wyszukiwarka Ovid / The Cochrane Central Register of Controlled Trials EORTIC-European Organisation for Research and Treatment of Cancer / www. Eortc.be ESMO- Eurpean Society for Medical Oncology /www.esmo.org / ASCO- American Society of Clinical Oncology /www.asco.org / AACR – american Association for Cancer Research /www.aacr.org/ National Cancer Institute,America /www.cancer.gov/clinicaltrials National Cancer Instutute,Canada /www.ncic.cancer.ca/ National Health and Medical Research Council of Australia /www.ctc.usyd.edu.au/ UKCCCR – United Kingdom Co-ordinating Committee on Cancer Research /www.ctu.mrc.ac.uk/ukcccr/nwes.html/

26 ZARZIO Dziękuję Państwu za uwagę. Contact details :Dr Leszek Borkowski Tel Handy Fax