1 Zasady racjonalnej farmakoterapii bóludr n. med. Jacek Kasznicki Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Zasady racjonalnej farmakoterapii bólu

2 BÓL Ból jest : - odczuciem subiektywnym - skutkiem dotarcia do mózgu impulsów nerwowych wywołanych szkodliwymi bodźcami o odpowiedniej sile - czynnikiem psychicznym wywołującym niezbędne odruchy obronne - sygnałem ostrzegawczym o grożącym niebezpieczeństwie

3 Skale nasilenia bólu

4 Skale nasilenia bólu

5 Skale nasilenia bólu

6 Drabina analgetyczna Drabina analgetyczna jest to zdefiniowany przez WHO w 1986r. schemat stosowania leków przeciwbółowych oraz innych farmaceutyków podawanych w celu zmniejszenia doznań bólowych chorego. W schemacie wyróżniono trzy stopnie intensywności leczenia w zależności od poziomu odczuwania bólu.

7 Drabina analgetyczna I stopień analgetyki nieopioidowe (+ ewentualnie lek wspomagający)

8 Drabina analgetyczna Do analgetyków nieopioidowych zalicza się:Paracetamol NLPZ

9 Drabina analgetyczna II stopieńsłaby opioid (+ ewentualnie analgetyki nieopioidowe) (+ ewentualnie lek wspomagający)

10 Drabina analgetyczna Do słabych opioidów zalicza się: Tramadol KodeinaDihydrokodeina Oxykodon

11 Drabina analgetyczna III stopieńsilny opioid (+ ewentualnie analgetyki nieopioidowe) (+ ewentualnie lek wspomagający)

12 Drabina analgetyczna Do silnych opioidów znajdujących zastosowanie w leczeniu bólu przewlekłego zaliczamy przede wszystkim: Morfinę (w leczeniu znajduje zastosowanie forma doustna i do podawania podskórnego) Fentanyl w postaci systemu transdermalnego (przezskórnego) w postaci plastrów.

13 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)kwasy karboksylowe pochodne kwasu salicylowego - kwas acetylosalicylowy i jego estry - salicylan choliny - amid kwasu salicylowego - diflunisal

14 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)pochodne kwasu octowego pochodne kwasu fenylooctowego diklofenak aklofenak fenklofenak

15 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)pochodne kwasu octowego pochodne alifatyczne i heterocykliczne indometacyna acematacyna – prolek indometacyny sulindak – prolek indometacyny tolmetyna

16 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)pochodne kwasu propionowego - ibuprofen - naproksen - flurbiprofen - ketoprofen - kwas tiaprofenowy

17 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)pochodne kwasu antranilowego - kwas flufenamowy - kwas niflumowy - kwas mefenamowy - kwas naklofenamowy

18 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)kwasy enolowe pochodne pirazolu - fenylbutazon - oksyfenylbutazon - azapropazon - aminofenazon - metamizol

19 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)kwasy enolowe pochodne benzotiazyny (oksykamy) - piroksykam - meloksykam - sudoksykam - izoksykam

20 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)pochodne naftyloketonów nabumeton

21 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)koksyby celekoksyb

22 Mechanizm działania NLPZFosfolipidy → Kwas arachidonowy ↓ COX (cyklooksygenaza) Endonadtlenki ↙ ↓ ↘ Tromboksan A2 Prostacyklina Prostaglandy E2, F2, D2

23 Efekty biologiczne metabolitów kwasu arachidonowego związane z działaniem COXTromboksan A2 – zakrzepica, skurcz naczyń Prostacyklina – rozszerzenie naczyń , hiperalgezja Prostaglandyny E2, F2, D2 – rozszerzenie naczyń, hiperlagezja

24 Metabolizm kwasu arachidonowego drogą lipooksygenazyKwas arachidonowy ↓lipooksygenaza 5-HPETE (kwas hydroksyeikozatetraenowy) ↓ Leukotrieny A4, B4, C4, D4

25 Izoenzymy COX– COX1 Enzym fizjologiczny - produkcja związków odpowiedzialnych za: utrzymanie homeostazy krążenia, w tym zapewnienie prawidłowego przepływu krwi w nerkach cytoprotekcję komórek błony śluzowej przewodu pokarmowego prawidłowy przepływ podśluzówkowy Prawidłowe wydzielania śluzu

26 Izoenzymy COX – COX 2 Enzym fizjologiczny – rola nie w pełni wyjaśniona Enzym indukowalny w miejscu procesu zapalnego – produkcja związków odpowiedzialnych za podtrzymywanie procesu zapalnego

27 Izoenzymy COX – COX 3 Enzym fizjologiczny – rola nie w pełni wyjaśniona Lokalizacja OUN Hamowany przez paracetamol, ibuprofen, diklofenak

28 Izoenzymy COX –COX 3 Obserwacje u zwierząt doświadczalnych nie zostały potwierdzone u ludzi. Wykazano, że u ludzi mRNA dla COX-3 odpowiada za produkcję białek o zupełnie innej strukturze aminokwasowej niż COX-1i COX-2. Białka te nie wykazują aktywności typowej dla COX i wydaje się mało prawdopodobne, że odgrywają one istotną rolę w kontroli temperatury i bólu.

29 Podział NLPZ ze względu na siłę działania na poszczególne izoenzymy COXCOX1 selektywne kwas acetylosalicylowy w małych dawkach COX nieselektywne ibuprofen, naproksen, indometacyna

30 Podział NLPZ ze względu na siłę działania na poszczególne izoenzymy COXCOX2 selektywne diklofenak, nabumeton, meloksykam, nimesulid COX2 wysoce selektywne celekoksyb

31 Działania niepożądane NLPZdziałanie niepożądane ze strony przewodu pokarmowego działanie nefrotoksyczne działanie hepatotoksyczne działanie „kardiotoksyczne” działanie neurotoksyczne działanie mielotoksyczne uczulenia

32 NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktykaNLPZ o korzystnym profilu bezpieczeństwa: 1. paracetamol 2. ibuprofen 3. nabumeton 4. nimesulid 5. meloksykam 6. celekokcyb

33 NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktykaZagrożenie wystąpieniem krwawienia w czasie terapii NLPZ w porównaniu z ibuprofenem: Diklofenak 3x Indometacyna 3.5x Naproksen 5x Piroksykam 8x Ketoprofen 20x Lewis i wsp. Br J Clin Pharmacol 2002, 54,

34 syntetyczne analogi prostaglandyn - misoprostol NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktyka syntetyczne analogi prostaglandyn - misoprostol inhibitory pompy protonowej

35 NLPZ – działanie nefrotoksycznePowikłanie „późne” - w przypadku stosowania dawek terapeutycznych występuje po wielu latach stosowania NLPZ charakterystyczny objaw – martwica brodawek nerkowych występuje rzadko najczęstszym objawem nefrotoksycznego działania NLPZ są białkomocz i leukocyturia (po wykluczeniu innych przyczyn, np. zakażenie)

36 NLPZ – działanie nefrotoksyczneZmiany nerkowe wynikające z zahamowania metabolizmu kwasu arachidonowego: ↓ przepływu nerkowego, ↓ GFR ↑ absorpcji w cewce bliższej ↑ wchłaniania w Na w pętli Henlego ↑ ADH, ↓ wydalania wody Zatrzymanie sodu i wody

37 NLPZ – działanie hepatotoksyczneParacetamol - metabolit fenacetyny Ryzyko uszkodzenia wątroby zwiększa się po przekroczeniu dobowej dawki 10 gram, a u osób pijących alkohol po przekroczeniu dobowej dawki 4 gramy

38 NLPZ – działanie hepatotoksyczneKwas acetylosalicylowy Stosowany u dzieci poniżej 18 roku życia stwarza ryzyko wystąpienia zespołu Rey’a – stłuszczenie wątroby przebiegające z encefalopatią

39 NLPZ – astma aspirynowaTriada aspirynowa: Uczulenie na kwas acetylosalicylowy Objawy astmy oskrzelowej Polipy nosa Mechanizm - zwiększenie stężenia lekotrienów

40 NLPZ – działanie „kardiotoksyczne”Działanie to dotyczy kokcybów: - zwiększenie częstości występowania zawałów mięśnia sercowego Rofekokcyb (wycofany) Waldekokcyb (wycofany) Celekokcyb

41 NLPZ – działanie „kardiotoksyczne”Naproksen Ibuprofen Celekoksyb Diklofenak

42 NLPZ – działanie neurotoksycznekwas acetylosalicylowy ototoksyczność – proporcjonalna do stosowanej dawki, odwracalna „piski”, szum w uszach uczucie „zatkania ucha” obniżenie percepcji

43 NLPZ - interakcje acenokumarol, warfaryna interakcja farmakokinetycznatiklopidyna, klopidogrel interakcja farmakodynamiczna Efekt – wzrost działania przeciwkrzepliwego

44 NLPZ - interakcje Pochodne sulfonylomocznika (preparaty silnie wiążące się z białkami surowicy) Interakcja famakokinetyczna Efekt – wzrost działania hipoglikemizujacego

45 NLPZ - interakcje Efekt – osłabienie siły działania hipotensyjnegoLeki hipotensyjne - interakcja farmakodynamiczna Inhibitory konwertazy angiotensyny Tiazydy i diuretyki pętlowe beta-blokery Alfa-blokery Efekt – osłabienie siły działania hipotensyjnego

46 NLPZ - interakcje Leki przeciwpadaczkowe - interakcja farmakokinetyczna Fenytoina Kwas walproinowy Efekt – wzrost stężenia leków przeciwpadaczkowych Interakcja dotyczy przede wszystkim salicylanów i pochodnych pirazolonu

47 NLPZ - interakcje Lit Efekt – zwiększenie stężenia litu