1 Zasady racjonalnej farmakoterapii bóludr n. med. Jacek Kasznicki Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Zasady racjonalnej farmakoterapii bólu

2 BÓL Ból jest : - odczuciem subiektywnym - skutkiem dotarcia do mózgu impulsów nerwowych wywołanych szkodliwymi bodźcami o odpowiedniej sile - czynnikiem psychicznym wywołującym niezbędne odruchy obronne - sygnałem ostrzegawczym o grożącym niebezpieczeństwie

3 Skale nasilenia bólu

4 Skale nasilenia bólu

5 Skale nasilenia bólu

6 Leki przeciwbólowe - NLPZW 2011 roku w Polsce kupiono łącznie ponad dwa miliardy tabletek (lub saszetek) zawierających leki przeciwbólowe, w tym 157 mln na receptę, 1 mld 437 mln bez recepty i 475 mln w formie leków na przeziębienie.

7 PRZYCZYNY ZAKUPU LEKÓW BEZ WIZYTY U LEKARZA (ANGLIA) brak polskich danychBól głowy % Grzybica stóp % Łupież % Zgaga % Migrena % Bolesne miesiączkowanie 61 % Przeziębienie %

8 Drabina analgetyczna Drabina analgetyczna jest to zdefiniowany przez WHO w 1986r. schemat stosowania leków przeciwbółowych oraz innych farmaceutyków podawanych w celu zmniejszenia doznań bólowych chorego. W schemacie wyróżniono trzy stopnie intensywności leczenia w zależności od poziomu odczuwania bólu.

9 Drabina analgetyczna I stopień analgetyki nieopioidowe (+ ewentualnie lek wspomagający)

10 Drabina analgetyczna Do analgetyków nieopioidowych zalicza się:Paracetamol NLPZ

11 Drabina analgetyczna II stopieńsłaby opioid (+ ewentualnie analgetyki nieopioidowe) (+ ewentualnie lek wspomagający)

12 Drabina analgetyczna Do słabych opioidów zalicza się: Tramadol KodeinaDihydrokodeina Oxykodon

13 Drabina analgetyczna III stopieńsilny opioid (+ ewentualnie analgetyki nieopioidowe) (+ ewentualnie lek wspomagający)

14 Drabina analgetyczna Do silnych opioidów znajdujących zastosowanie w leczeniu bólu przewlekłego zaliczamy przede wszystkim: Morfinę (w leczeniu znajduje zastosowanie forma doustna i do podawania podskórnego) Fentanyl w postaci systemu transdermalnego (przezskórnego) w postaci plastrów.

15 Drogi przewodzenia czucia bólu1. obwodowe receptory 2. rdzeń kręgowy 3. droga wstępująca 4. droga zstępująca

16 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)kwasy karboksylowe pochodne kwasu salicylowego - kwas acetylosalicylowy i jego estry - salicylan choliny - amid kwasu salicylowego - diflunisal

17 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)pochodne kwasu octowego pochodne kwasu fenylooctowego diklofenak aklofenak fenklofenak

18 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)pochodne kwasu octowego pochodne alifatyczne i heterocykliczne indometacyna acematacyna – prolek indometacyny sulindak – prolek indometacyny tolmetyna

19 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)pochodne kwasu propionowego - ibuprofen - naproksen - flurbiprofen - ketoprofen - kwas tiaprofenowy

20 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)pochodne kwasu antranilowego - kwas flufenamowy - kwas niflumowy - kwas mefenamowy - kwas naklofenamowy

21 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)kwasy enolowe pochodne pirazolu - fenylbutazon - oksyfenylbutazon - azapropazon - aminofenazon - metamizol

22 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)kwasy enolowe pochodne benzotiazyny (oksykamy) - piroksykam - meloksykam - sudoksykam - izoksykam

23 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)pochodne naftyloketonów nabumeton

24 NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną)koksyby celekoksyb

25 Mechanizm działania NLPZFosfolipidy → Kwas arachidonowy ↓ COX (cyklooksygenaza) Endonadtlenki ↙ ↓ ↘ Tromboksan A2 Prostacyklina Prostaglandy E2, F2, D2

26 Efekty biologiczne metabolitów kwasu arachidonowego związane z działaniem COXTromboksan A2 – zakrzepica, skurcz naczyń Prostacyklina – rozszerzenie naczyń , hiperalgezja Prostaglandyny E2, F2, D2 – rozszerzenie naczyń, hiperlagezja

27 Metabolizm kwasu arachidonowego drogą lipooksygenazyKwas arachidonowy ↓lipooksygenaza 5-HPETE (kwas hydroksyeikozatetraenowy) ↓ Leukotrieny A4, B4, C4, D4

28 Leukotrieny Autokrynne lub parakrynne eikozanoidy powstające z kwasu arachidonowego w wyniku działania enzymu lipooksygenazy

29 Efekty biologiczne metabolitów kwasu arachidonowego związane z działaniem lipooksygenazyLTB4 - reguluje funkcje granulocytów obojętnochłonnych i kwasochłonnych LTC4 - powolne kurczenie mięśni gładkich dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, zwiększanie przepuszczalności naczyń włosowatych (co sprzyja powstawaniu obrzęków zapalnych)

30 Efekty biologiczne metabolitów kwasu arachidonowego związane z działaniem lipooksygenazyLTD4 - powolne kurczenie mięśni gładkich dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, zwiększanie przepuszczalności naczyń włosowatych (co sprzyja powstawaniu obrzęków zapalnych) LTE4 - pobudzają skurcz oskrzeli i jelit

31 Izoenzymy COX– COX1 Enzym fizjologiczny - produkcja związków odpowiedzialnych za: utrzymanie homeostazy krążenia, w tym zapewnienie prawidłowego przepływu krwi w nerkach cytoprotekcję komórek błony śluzowej przewodu pokarmowego prawidłowy przepływ podśluzówkowy Prawidłowe wydzielania śluzu

32 Izoenzymy COX – COX 2 Enzym fizjologiczny – rola nie w pełni wyjaśniona Enzym indukowalny w miejscu procesu zapalnego – produkcja związków odpowiedzialnych za podtrzymywanie procesu zapalnego

33 Izoenzymy COX – COX 3 Enzym fizjologiczny – rola nie w pełni wyjaśniona Lokalizacja OUN Hamowany przez paracetamol, ibuprofen, diklofenak

34 Izoenzymy COX –COX 3 Obserwacje u zwierząt doświadczalnych nie zostały potwierdzone u ludzi. Wykazano, że u ludzi mRNA dla COX-3 odpowiada za produkcję białek o zupełnie innej strukturze aminokwasowej niż COX-1i COX-2. Białka te nie wykazują aktywności typowej dla COX i wydaje się mało prawdopodobne, że odgrywają one istotną rolę w kontroli temperatury i bólu.

35 Podział NLPZ ze względu na siłę działania na poszczególne izoenzymy COXCOX1 selektywne kwas acetylosalicylowy w małych dawkach COX nieselektywne ibuprofen, naproksen, indometacyna

36 Podział NLPZ ze względu na siłę działania na poszczególne izoenzymy COXCOX2 selektywne diklofenak, nabumeton, meloksykam, nimesulid COX2 wysoce selektywne celekoksyb

37 CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA POWIKŁAŃ PO NLPZOcenia się, że 20% wszystkich działań niepożądanych związanych jest ze stosowaniem NLPZ

38 Działania niepożądane NLPZdziałanie niepożądane ze strony przewodu pokarmowego działanie nefrotoksyczne działanie hepatotoksyczne działanie „kardiotoksyczne” działanie neurotoksyczne działanie mielotoksyczne uczulenia

39 NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowegoObecność krwi utajonej w kale – 30% Owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego żołądek jelito cienkie przełyk jelito grube Krwawienie z przewodu pokarmowego około 0,2 %

40 NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego4. Objawy dyspeptyczne nudności wymioty wzdęcia bóle brzucha 5. Zaburzenie rytmu wypróżnień

41 Częstość występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest największa w czasie 1-go miesiąca terapii, ale utrzymuje się na stałym poziomie w czasie trwania leczenia

42 Mechanizm ochronnego działania prostaglandyn na przewód pokarmowywzrost przepływu podśluzówkowego a. pobudzenie regeneracji komórek zwiększenie uwalniania HCO3 ↑ produkcji śluzu ↓ produkcji HCl

43 Cechy owrzodzenia przewodu pokarmowego związanego ze stosowaniem NLPZowrzodzenie żołądka wiek powyżej 65 roku życia często brak typowych objawów klinicznych

44 Czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w czasie terapii NLPZ Wiek powyżej 65 roku życia Choroba wrzodowa w wywiadzie Przebyte powikłania choroby wrzodowej Określone preparaty NLPZ Duże dawki NLPZ Stosowanie kilku preparatów NLPZ jednocześnie

45 Czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w czasie terapii NLPZ Równoczesne stosowanie glikokortykosteroidów w dawce przekraczającej (w przeliczeni na prednison) 10 mg Infekcja Helicobacter pylori Brak wiedzy pacjentów o zagrożeniach związanych z przewlekłą terapią NLPZ

46 NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktykaParacetamol – nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego niezależnie od zastosowanej dawki

47 NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktykaNLPZ o korzystnym profilu bezpieczeństwa: 1. paracetamol 2. ibuprofen 3. nabumeton 4. nimesulid 5. meloksykam 6. celekokcyb

48 syntetyczne analogi prostaglandyn - misoprostol NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktyka syntetyczne analogi prostaglandyn - misoprostol inhibitory pompy protonowej

49 NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktykanie należy stosować leczenia profilaktycznego u wszystkich chorych przewlekle leczonych NLPZ – brak uzasadnienia farmakoekonomicznego leczenie profilaktyczne należy stosować u chorych, u których istnieją co najmniej 2 czynniki ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego np. wiek powyżej 65 roku życia i choroba wrzodowa

50 NLPZ – działanie nefrotoksycznePowikłanie „późne” - w przypadku stosowania dawek terapeutycznych występuje po wielu latach stosowania NLPZ charakterystyczny objaw – martwica brodawek nerkowych występuje rzadko najczęstszym objawem nefrotoksycznego działania NLPZ są białkomocz i leukocyturia (po wykluczeniu innych przyczyn, np. zakażenie)

51 NLPZ – działanie nefrotoksyczneZmiany nerkowe wynikające z zahamowania metabolizmu kwasu arachidonowego: ↓ przepływu nerkowego, ↓ GFR ↑ absorpcji w cewce bliższej ↑ wchłaniania w Na w pętli Henlego ↑ ADH, ↓ wydalania wody Zatrzymanie sodu i wody

52 NLPZ – działanie hepatotoksyczneParacetamol - metabolit fenacetyny Ryzyko uszkodzenia wątroby zwiększa się po przekroczeniu dobowej dawki 10 gram, a u osób pijących alkohol po przekroczeniu dobowej dawki 4 gramy

53 NLPZ – działanie hepatotoksyczneKwas acetylosalicylowy Stosowany u dzieci poniżej 18 roku życia stwarza ryzyko wystąpienia zespołu Rey’a – stłuszczenie wątroby przebiegające z encefalopatią

54 NLPZ – astma aspirynowaTriada aspirynowa: Uczulenie na kwas acetylosalicylowy Objawy astmy oskrzelowej Polipy nosa Mechanizm - zwiększenie stężenia lekotrienów

55 NLPZ – działanie „kardiotoksyczne”Działanie to dotyczy kokcybów: - zwiększenie częstości występowania zawałów mięśnia sercowego Rofekokcyb (wycofany) Waldekokcyb (wycofany) Celekokcyb

56 NLPZ – działanie „kardiotoksyczne”Naproksen Ibuprofen Celekoksyb Diklofenak

57 NLPZ – działanie neurotoksycznekwas acetylosalicylowy ototoksyczność – proporcjonalna do stosowanej dawki, odwracalna „piski”, szum w uszach uczucie „zatkania ucha” obniżenie percepcji

58 NLPZ - interakcje acenokumarol, warfaryna interakcja farmakokinetycznatiklopidyna, klopidogrel interakcja farmakodynamiczna Efekt – wzrost działania przeciwkrzepliwego

59 NLPZ - interakcje Pochodne sulfonylomocznika (preparaty silnie wiążące się z białkami surowicy) Interakcja famakokinetyczna Efekt – wzrost działania hipoglikemizujacego

60 NLPZ - interakcje Efekt – osłabienie siły działania hipotensyjnegoLeki hipotensyjne - interakcja farmakodynamiczna Inhibitory konwertazy angiotensyny Tiazydy i diuretyki pętlowe beta-blokery Alfa-blokery Efekt – osłabienie siły działania hipotensyjnego

61 NLPZ - interakcje Leki przeciwpadaczkowe - interakcja farmakokinetyczna Fenytoina Kwas walproinowy Efekt – wzrost stężenia leków przeciwpadaczkowych Interakcja dotyczy przede wszystkim salicylanów i pochodnych pirazolonu

62 NLPZ - interakcje Lit Efekt – zwiększenie stężenia litu

63 Preparaty NLPZ dostępne w Polsce w sprzedaży odręcznejKwas acetylosalicylowy Paracetamol Ibuprofen Naproksen Metamizol Diklofenak

64 DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANECzęstość występowania działań niepożądanych podano według klasyfikacji WHO (Report from CIOMS Working Group III Genewa 1995): - bardzo częste (≥ 10 %) - częste (≥1 % i < 10%) - nieczęste (≥ 0,1 % i < 1 %) - rzadkie (≥ 0,01% i < 0,1 %) - bardzo rzadkie (< 0,01 %)

65 NLPZ wywierają efekt pułapowy, co powoduje, że przy bólu średnio silnym i silnym ich działanie przeciwbólowe może być niewystarczające Konieczne staje się wtedy podanie narkotycznych leków przeciwbólowych