1 ZASTOSOWANIE W TERAPII ODRZUCANIA PRZESZCZEPÓWPRZECIWCIAŁA ZASTOSOWANIE W TERAPII ODRZUCANIA PRZESZCZEPÓW
2 PLAN Transplantacja Przeszczep allogeniczny zgodność tkankowaodrzucenie przeszczepu Immunosupresja mAb anty-CD3 mAb anty-CD25
3 TRANSPLANTACJA Czyli przeszczepienie tkanki lub organu w obrębie tego samego organizmu lub dwóch różnych Konieczna w przypadku niewydolności nerek, serca, wątroby, uszkodzenia szpiku, wrodzonych niedoborów odporności, niektórych nowotworach
4 Ze względu na różnice genetyczne wyróżniamy przeszczepy:autologiczny – dawca i biorca to te same osoby izogeniczny – identyczne genetycznie osobniki tego samego gatunku np. bliźnięta monozygotyczne allogeniczny – różne genetycznie osobniki tego samego gatunku ksenogeniczny – osobniki różnych gatunków
5 Przeszczep allogeniczny
6 Zgodność tkankowa MHC / HLA ABO słabe przeciwciała zgodności tkanowej
7 Cząsteczki MHC „Immunobiology” Janeway Fig.13.22
8 MHC I „Immunobiology” Janeway Fig.1.28
9 MHC II „Immunobiology” Janeway Fig.11.29
10 Słabe Ag zgodności tkankowej„Immunobiology” Janeway Fig.13.23
11 „Immunobiology” Janeway Fig.13.24
12 Prezentacja Ag w odpowiedzi na przeszczep„Immunobiology” Janeway Fig.13.25
13 Odrzucanie przeszczepu„Immunobiology” Janeway Fig.13.26
14 Odrzucanie przeszczepu [podział ze względu na czas]Odrzucenie nadostre - minuty Odrzucenie ostre przyspieszone – 24 godz Odrzucenie ostre – kilka dni Odrzucenie przewlekłe - rok
15 Odrzucenie nadostre Przyczyna to obecność Ab biorcy przeciwko Ag na komórkach dawcy Powstanie kompleksów Ag-Ab na powierzchni śródbłonka – aktywacja odp. immunologicznej Toksyczne działanie wobec śródbłonka Rzadko, bo rutynowo robione są testy cytotoksyczne
16 Odrzucenie ostre przyspieszoneZmiany morfologiczne obejmują tętnice – martwica przeszczepianego narządu Przyczyna – obecność Ab przeciwko Ag dawcy ale w stężeniu nie wykrywanym przez rutynowe testy cytotoksyczne
17 Odrzucenie ostre Nacieki komórkowe prowadzące do martwicyGłównie makrofagi, limfocyty T i B, komórki NK Limfocyty T mają wysoką expresje CD25!! Poddaje się leczeniu
18 LIMFOCYTY CD8+ CD95 – CD95L Perforyna i granzymy LIMFOCYTY CD4+ Aktywacja CD8+ Indukcja nadwrażliwości późnej Expresja CD95
19 Limfocyty B – produkcja Abaktywują dopełniacz, który niszczy śródbłonek wywołują ADCC aktywują układ krzepnięcia Komórki NK Cytotoksyczne w obecności obcych MHC
20 Cytokiny Aktywacja swoistych limfocytów cytotoksycznychBezpośrednie uszkadzanie komórek przeszczepu Aktywacja limfocytów B Powstawanie odczynu zapalnego Hamowanie angiogenezy Wywoływanie nadwrażliwości typu późnego
21 Odrzucenie przewlekłePrzebudowa naczyń tętniczych średniego kalibru – światło naczynia ulega zwężeniu Miąższ narządu zastępowany tkanką włóknistą Główna przyczyna niepowodzenia transplanatcji – prowadzi do utraty przeszczepionego narządu
22 IMMUNOSUPRESJA
23 Działanie immunosupresyjne przeciwciałNiespecyficzne eliminowanie limfocytów thymoglobulin, rituximab Modulowanie sygnału od komórek przeszczepu anty-CD3 Blokowanie wiązania z czynnikami wzrostowymi daclizumab [Zenapax®] basiliximab [Simulect®]
24 Przeciwciała poliklonalne - problemyPowstawanie anty-przeciwciał [40-46%] Reakcje krzyżowe pomiędzy anty-przeciwciałem, a lekiem [ 6%] Leukopenia [20-50%] Gorączka [70%] CMV i inne zakażenia [55%]
25 Przeciwciała monoklonalneSpecyficzne Mniej skutków ubocznych Wszystkie takie same Zbyt specyficzne Krótki czas życia w surowicy - często trzeba podawać kolejne dawki Mogą być rozpoznawane jako obce białka
26 Modyfikacje mAb Chimieryzacja Humanizowanie CięcieMutacja fragmentu Fc
27 „Human Molecular Genetic 2”Rodent – gryzoń „Human Molecular Genetic 2”
28 mAb używane w praktyce klinicznejOKT3 Daclizumab Basiliximab
29 OKT3 5 letnie badania w Belgii i USA 315 pacjentów przeszczepy nerkidwie grupy leczonych CsA + AZA + kortykosteroidy OKT3 + CsA + AZA + kortykosteroidy
30 OKT3 mysie przeciwciało monoklonalne anty – CD3wiąże się z receptorem TCR limfocytów T skuteki uboczne: uwolnienie dużej ilości cytokin immunogenny gorączka mdłości wysokie ciśnienie immunogenność
31 Terapia anty – IL-2R [Tac]pierwsze doświadczenia w 1985 zespół pana Kirkmana odkrywa murine mAb przeciwko Tac chimeryczne [Simulect®] i humanizowane mAb [Zenapax®]
32 IL - 2 IL – 2R uwalniana przez Th1pobudza (głównie) proliferację limfocytów T CD8+ IL – 2R na aktywnych limfocytach T, B i monocytach Istnieją trzy formy: >niefunkcjonalna α >funkcjonalna o pośrednim powinowactwie β i γ >funkcjonalna o dużym powinowactwie α, β i γ
33 IL-2
34 IL – 2R
35 Zenapax® Badania w 17 ośrodkach w USA, Kanadzie i Szwecji260 pacjentów [124 Zenapax; 126 placebo] Przeszczepy nerek ze zwłok Immunosupresja „triple-therapy” CsA + AZA + kortykosteroidy + Zenapax „double-therapy” CsA + AZA + Zenapax
36 Zenapax® rekombinowane, humanizowane przeciwciało IgG1 anty – Tacz duża swoistością wiąże się z podjednostką α IL-2R podawanie Zenapax hamuje aktywację limfocytów [przede wszystkim CD8+]
37 dane firmy Roche
38 dane firmy Roche
39 dane firmy Roche
40 Bezpieczeństwo [dane firmy Roche]
41 Dawkowanie Zależy od wieku, masy ciała i rasyLek podawany przed transplantacją i po w odstępach dwu tygodniowych
42 Zenapax® nietoksyczny nie obserwowano wzmożonej produkcji cytokinnie wzrosła liczba przypadków zakażeń nie wzrosła śmiertelność terapia anty-CD25 była dobrze tolerowana
43 Nad czym się pracuje? Humanizowany anty-CD3 anty-CD2 anty-CD80 [B7]anty-LFA-1 anty-CD154 [CD40L]
44 Informacje zdobyte z: