1 ZPK HIPERFENYLOALANINEMIA – MANUAL 2013ZASADY POSTĘPOWANIA KLINICZNEGO KLINIKA INTENSYWNEJ TERAPII I PATOLOGII NOWORODKA SUM, GCZD KATOWICE ZPK HIPERFENYLOALANINEMIA – MANUAL 2013

2 FENYLOALANINA (Phe) Aminokwas egzogenny - niezbędnyŹródło: białka pokarmowe Prawidłowe stężenie Phe u dzieci – około 60 μmol (1 mg/dl) Hiperfenyloalaninemia – zwiększenie stężenia fenyloalaniny w surowicy (CS) >120 μmol (2 mg/dl)

3 FENYLOKETONURIA Wrodzony błąd metabolizmu, dziedziczenie monogenowe, AR, gen zlokalizowany na 12q (>700 mutacji) Częstość występowania: 1:7000 – 1:8000 (co 46 zdrowa osoba jest nosicielem zmutowanego genu) rocznie w Polsce 60 noworodków, na Śląsku około 10 Etiologia: brak lub częściowy deficyt aktywności hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH) blok metaboliczny przemiany fenyloalaniny (Phe) do tyrozyny (Tyr) (kofaktorem reakcji jest tetrahydrobiopteryna (BH4) - kumulacja Phe) defekt syntezy lub przemian biopteryn może również powodować hiperfenyloalaninemię

4 BADANIE PRZESIEWOWE Od 1986 w Polsce obligatoryjny test przesiewowy w okresie noworodkowym Materiał: krew włośniczkowa lub żylna (w trudnych lub szczególnych sytuacjach dopuszczalna jest również krew tętnicza) pobrana w 3 lub 4 dobie życia (po 48 godzinie życia). Jeśli nie ma szczególnych wskazań nie należy pobierać krwi później Drugą bibułę należy pobrać: U wszystkich dzieci z wagą urodzeniową < 1500 g – po ukończeniu 1 miesiąca życia lub po osiągnięciu masy 1500 g U wszystkich dzieci po transfuzji wykonanej przed pobraniem pierwszej bibuły – nie wcześniej niż po 10 dniach od transfuzji U dzieci, które były żywione pozajelitowo lub otrzymywały preparaty aminokwasowe – nie wcześniej niż po 3 dniach od odstawienia preparatów Na prośbę Pracowni Przesiewowej zgodnie z indywidualnymi wytycznymi dla konkretnego dziecka UWAGA: wycofane zostało zalecenie ponownego pobrania krwi po antybiotyku.

5 BADANIE PRZESIEWOWE Technika: nie dotykać krążków na bibule (!!!)bibułę nasączyć od tyłu (od strony niezadrukowanej) nie kropić 2 kropli w tym samym miejscu (możliwość zafałszowania wyników) krew musi przesiąknąć bibułę równomiernie, całkowicie oraz przekroczyć granice krążka Przy trudnościach z pobraniem lepiej pobrać 4 pełne krążki niż 6 źle nasączonych (szczegóły pobrania: „Instrukcja pobierania krwi na badanie przesiewowe noworodków” IMiDz – przesiew.imid.med.pl) Laboratorium Przesiewowe – Katowice, ul. Powstańców 31, tel lub 76

6 BADANIE PRZESIEWOWE - INTERPRETACJA TESTUWyniki I testu < 6 mg/dl (360μmol) norma > 6 mg/dl (360μmol) → powtórka testu Wyniki II testu < 3 mg/dl (180μmol) → norma 3 – 6 mg/dl ( μmol) - zaburzenie łagodne – leczenie ambulatoryjne > 6 mg/dl (360μmol) → wezwanie do KITiPN GCZD Wynik podwyższony (fałszywie dodatni): wcześniaki (niedojrzałość enzymatyczna) niewydolność wątroby (sepsa)

7 FENYLOKETONURIA KLASYFIKACJAFenyloketonuria klasyczna o ostrym przebiegu – Phe >1200 μmol (20mg/dl) Fenyloketonuria klasyczna o łagodnym przebiegu – Phe μmol (10- 20mg/dl) Łagodna hiperfenyloalaninemia – Phe <600 μmol (<10mg/dl) Nietypowe postaci fenyloketonurii – ok. 2% (w tym niedobór BH4) Fenyloketonuria matczyna

8 ZGŁOSZENIE PACJENTA DO KITIPNKażdy pacjent z podwyższonym poziomem Phe zgłoszony przez Laboratorium Badań Przesiewowych musi być przyjęty najpóźniej na drugi dzień od zgłoszenia. Żaden inny ośrodek na Śląsku nie prowadzi diagnostyki i leczenia noworodków z hiperfenyloalaninemią. Wskazane jest aby przyjąć noworodka od razu z matką do pokoju (pokarm matki jest najlepszy dla noworodka z hiperfenyloalaninemią; od pierwszego dnia hospitalizacji rozpoczynamy edukację rodziny). Jeżeli aktualnie na oddziale nie ma wolnego pokoju należy matkę zakwaterować w bazie hotelowej szpitala.

9 DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA W KITIPN (PRZYJĘCIE PACJENTA)KREW aktywność reduktazy dihydrobiopterydynowej we krwi – krew pełna na bibułę do badań przesiewowych – 6 krążków, wysuszyć, zawinąć w folię aluminiową, zesłać do laboratorium SK6, gdzie próbka jest zamrażana – oznaczenie w IMiDZ, W-wa. Niezbędne jest wypełnienie druku „Zlecenie wykonania usługi”. fenyloalanina – bibuła 2 krążki – pobrać od dziecka i od obojga rodziców w dniu przyjęcia – oznaczenie w Laboratorium Przesiewowym, Katowice – (osoba odpowiedzialna za wysyłkę Pani Ewelina Rasikoń)

10 DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA W KITIPN (PRZYJĘCIE PACJENTA)MOCZ profil biopteryn w moczu Ze względu na światłoczułość biopteryn wszystkie pojemniki, worki i cewniki muszą być osłonięte folią aluminiową. Zbiórka moczu cewnikowanego 12–godzinna do SZKLANEGO pojemnika osłoniętego dokładnie folią aluminiową, który przechowujemy w lodówce w Laboratorium oddziałowym pamiętać o profilaktyce p/bakteryjnej – Amoksycylina 10 mg/kg p.o. w 1 dawce dobowej przez 3 dni

11 DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA W KITIPN (PRZYJĘCIE PACJENTA)MOCZ Zbiórka moczu: Mocz z worka należy zlewać do pojemnika co 3 h. Zebrany mocz dzielimy na 2 próbki po ml. Obie próbki osłonięte dokładnie przed światłem folią aluminiową zsyłamy do Laboratorium SK6 w SZKLANYCH pojemnikach, gdzie są zamrażane. 1 próbka - oznaczenie w IMiDZ, W-wa 2 próbka pozostaje w laboratorium SK6 jako zabezpieczenie do czasu otrzymania wyniku badania. Po otrzymaniu pisemnego wyniku profilu biopteryn zapasową próbkę można utylizować (telefon do Laboratorium). W czasie zbiórki moczu na profil biopteryn oraz w czasie testu obciążenia BH4 dziecko pozostaje na dotychczasowej diecie (z Phe). Niezbędne jest wypełnienie druku „zlecenie wykonania usługi”.

12 DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA W KITIPN TEST OBCIĄŻENIA BH4Test rozpoczynamy natychmiast po zakończeniu 12-godzinnej zbiórki moczu (nie należy niepotrzebnie opóźniać czasu wprowadzenia diety niskofenyloalaninowej ale nie można podać BH4 w trakcie zbiórki moczu, wynik badania nie będzie możliwy do interpretacji) Nie jest celowe przeprowadzanie testu jeśli poziom Phe we krwi jest poniżej 6,6 mg% BH4 (lek KUVAN – tabl. 100 mg) znajduje się w apteczce pielęgniarki oddziałowej Przebieg testu: pobrać Phe przed podaniem BH4 (próbka 0) podać doustnie rozcieńczone z wodą 20 mg BH4/kg mc (KUVAN) na 30 minut przed podaniem dziecku normalnego mleka (z Phe) oznaczyć Phe 4, 8 i 24 godziny po podaniu BH4 próbki 1,2,3 – ważne bardzo dokładne oznaczenie bibułek !!! – data i godzina pobrania

13 DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA W KITIPN TEST OBCIĄŻENIA BH4Interpretacja testu: wynik uznaje się za dodatni jeśli uzyskamy spadek wyjściowego poziomu Phe ≥30 % Kuvan do leczenia możemy wprowadzić jedynie u pacjentów z potwierdzonym niedoborem BH4 w przypadku uzyskania dodatniego wyniku testu konieczne jest jak najszybsze odebranie wyniku profilu biopteryn w moczu i aktywności reduktazy tetrahydrobiopterydynowej, a następnie konsultacja telefoniczna z dr Marią Nowacką, IMiDz Warszawa, tel lub 190 lub 236

14 DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA W KITIPNW trakcie hospitalizacji po uzyskaniu zgody rodziców pobieramy także badanie molekularne – probówka na EDTA – duża morfologia. Należy wypełnić druki: „Deklaracja świadomej zgody na wykonanie molekularnych badań genetycznych” (http://nzoz.genomed.pl/nzoz/drukiiformularzenzoz/2.pdf) oraz „Kartę skierowania na badanie molekularne” (http://nzoz.genomed.pl/nzoz/drukiiformularzenzoz/7.pdf) a także zlecenie wykonania usługi. Badanie jest wysyłane do NZOZ Genomed w Warszawie. Wysyłki odbywają się zawsze w środy!

15 WPROWADZENIE DIETY NISKOFENYLOALANINOWEJPo zakończeniu testu wprowadzamy dietę ubogofenyloalaninową w oparciu o preparat bezfenyloalaninowy: Milupa PKU 1 mix XP Analog LCP Phenylfree 1 Czas, który upływa od chwili przyjęcia pacjenta do KITiPN do momentu wprowadzenia diety nie powinien przekroczyć godzin Optymalny czas włączenia diety 7 – 10 doba życia

16 WPROWADZENIE DIETY NISKOFENYLOALANINOWEJKAŻDY PACJENT MA INNĄ TOLERANCJĘ Phe, W ZALEŻNOŚCI OD RESZTKOWEJ AKTYWNOŚCI PAH, DLATEGO DIETĘ DOBIERAMY METODĄ „PRÓB I BŁĘDÓW” Maksymalny poziom Phe < 6 mg/dl - bez diety, obserwacja Maksymalny poziom Phe 6-10 mg/dl - wprowadzamy 1 lub 2 porcje preparatu i codziennie monitorujemy poziom Phe Maksymalny poziom Phe mg/dl - ilość preparatu obliczamy w oparciu o zapotrzebowanie na białko

17 WPROWADZENIE DIETY NISKOFENYLOALANINOWEJMaksymalny poziom Phe >20 mg/dl pierwsze 24 godziny - dieta oparta o preparat bezfenyloalaninowy plus PM lub dotychczas stosowana mieszanka mleczna z deficytową podażą Phe do 20 mg/kg/dobę następnie w zależności od poziomu Phe we krwi: jeśli poziom Phe <20mg/dl - ilość preparatu obliczamy w oparciu o zapotrzebowanie na białko jeśli poziom Phe >20 mg/dl utrzymujemy podaż deficytową 20 mg/kg/dobę Maksymalny poziom Phe > 30 mg/dl pierwsze 24 godziny – dieta bezfenyloalaninowa (wyłącznie preparat) Następnie w zależności od poziomu Phe (patrz wyżej)

18 ZAWARTOŚĆ Phe W RÓŻNYCH MIESZANKACH MLECZNYCHPM zawiera 45 mg Phe w 100 ml Bebiko 1 – 53 mg / 100 ml Bebiko 1 RTF – 60,6 mg / 100 ml Bebiko HA 1 – 53 mg / 100 ml Bebilon 1 – 53 mg / 100 ml Bebilon 1 RTF – 60,6 mg / 100 ml Bebilon AR – 76 mg mg / 100 ml Bebilon BMF (saszetka) – 13,5 mg Bebilon HA 1 – 52 mg / 100 ml Bebilon HA RTF – 52,6 mg / 100 ml Bebilon Nenatal Premium – 110 mg / 100 ml Bebilon Nenatal Premium RTF – 114 mg / 100 ml Bebilon pepti 1 – 55 mg / 100 ml Bebilon pepti MCT – 63 mg / 100 ml Bebilon pepti RTF – 54 mg / 100 ml Bebilon Comfort – 47 mg / 100 ml HiPP BIO Combiotik - 66 mg / 100 ml HiPP HA Combiotik - 83 mg / 100 ml Nutramigen 1 – 86 mg / 100 ml Pregestimil Lipil w płynie – 110 mg / 100 ml Humana HA 1 Premium - 56 mg / 100 ml Humana HA1 PlusPremium - 57 mg / 100 ml Humana 1 Premium 50 mg / 100 ml Humana 1 Plus Premium - 47 mg / 100 ml Humana mg / 100 ml Humana 1 Plus - 55 mg / 100 ml Humana 1 Premium RTF - 51 mg / 100 ml Humana HA 1 Premium RTF - 55 mg / 100 ml Humana SL - 81 mg / 100 ml Humana HN z prebiotykiem - 86 mg / 100 ml Enfamil P remium – 55 mg / 100 ml Enfamil O-lac – 69 mg / 100 ml Enfamil HA Digest 66 mg / 100 ml Enfamil Premium 1 AR – 83 mg / 100 ml Enfamil Premium 1 Nursetka – 56 mg/100 ml NAN Pro HA 1 – 59 mg/100 ml NAN Pro 1 – 69 mg/100 ml PreNan 1 – 96 mg/100 ml PreNan 1 płyn – 95 mg/100 ml NAN HA 1 płyn – 46 mg/100 ml

19 ŻYWIENIE Ostatecznie dzienną normę żywieniową ustala się w oparciu o trzy podstawowe czynniki: Zapotrzebowanie na białko (w wieku 0-6 miesięcy 2,0 – 2,4 g/kg m.c./dobę; u wcześniaków, hypotrofików lub u dzieci z innymi dodatkowymi schorzeniami nawet 3-3,5 g/kg m.c./db) Potrzeby energetyczne (ok. 110 kcal/kg m.c./dobę) Indywidualną tolerancję fenyloalaniny (30-60 mg/kg m.c./dobę) 70-80% zapotrzebowania na białko ma być pokryte przez preparat bez Phe pozostałe 20% pokrywamy pokarmem kobiecym lub mieszanką mleczną Wszystkie preparaty przygotowujemy rozpuszczając 3 miarki proszku w 90 ml wody

20 ŻYWIENIE PREPARAT Ilość białka w 100 ml(90 ml wody + 3 miarki preparatu) Ilość kalorii w 100 ml PKU-1-mix 1,3 g 102 kcal XP Analog LCP 2,04 g 72 kcal Phenyl Free 1 2,2 g 67,9

21 ŻYWIENIE Najkorzystniej dla pacjenta jest wyliczoną dobową ilość preparatu podzielić na 8 porcji. Zaokrąglamy ilość preparatu tak, aby można ją było podzielić przez 30 ml. Jeśli jest to trudne technicznie ze względu na objętość preparatu i proces rozpuszczania (1 miarka na 30 ml wody), możemy zmniejszyć dobową ilość porcji, ale nie więcej niż o 1 lub 2 Podczas każdego karmienia podajemy najpierw preparat, a potem pokarm matki lub mieszankę mleczną modyfikowaną Dziecko, które zdradza objawy głodu a już spożyło dopuszczalną dobową ilość Phe z mleka matki lub mleka początkowego, może otrzymać dodatkowy posiłek bez fenyloalaniny w postaci preparatu PKU o standardowym rozcieńczeniu Najlepszy dla noworodka z fenyloketonurią jest pokarm matki, gdyż zawiera mniej Phe niż wszystkie mieszanki mleczne modyfikowane Noworodka z fenyloketonurią można przystawiać do piersi, ale dopiero po nakarmieniu odpowiednią porcją preparatu bezfenyloalaninowego Konieczne jest ważenie pacjenta karmionego piersią przed i po karmieniu, celem obliczenia ilości spożytej Phe

22 ŻYWIENIE Ocena stężenia Phe codziennie w dni roboczeStałe zlecenie pobierania krwi należy wpisać do tygodniowej karty pacjenta 1 krążek na bibułę o godzinie 8 rano jeżeli pacjent nie ma pobieranych innych badań poza Phe, badanie pobiera pielęgniarka lub matka pod kontrolą personelu szpitalnego Zalecane jest pobieranie próbki ok. 2 godzin po posiłku, najlepiej na czczo Osoba odpowiedzialna za wysyłkę bibuły – Pani Ewelina Rasikoń Transport bibuły z laboratorium SK6 do Laboratorium Przesiewowego odbywa się ok. godziny 10 Ok. godz można telefonicznie odebrać wyniki badań i wprowadzić odpowiednie modyfikacje w diecie Nie powinno się odkładać wprowadzenia zmian w diecie na dzień następny (!)

23 ŻYWIENIE Celem leczenia dietetycznego jest utrzymanie stężenia Phe w granicach optymalnie 2-4 mg%, dopuszczalnie do 6 mg% Zbyt małe stężenie Phe (< 1 mg%) jest również niebezpieczne i objawia się utratą masy ciała, nadpobudliwością, drżeniami mięśniowymi, wzmożoną gotowością drgawkową. Należy natychmiast zwiększyć podaż Phe w diecie.

24 EDUKACJA RODZICÓW Jednym z głównych celów hospitalizacji dziecka z fenyloketonurią jest odpowiednia edukacja rodziców/opiekunów dziecka Od sposobu przekazania pierwszych informacji dotyczących choroby i opieki nad dzieckiem zależy stopień przestrzegania zaleceń lekarskich, a co za tym idzie dalszy rozwój dziecka Najważniejszym warunkiem powodzenia edukacji jest stała obecność matki na Oddziale – po uzyskaniu informacji z Laboratorium Przesiewowego o przekazaniu pacjenta należy zabezpieczyć miejsce dla matki w pokoju MiDz Najlepszym pokarmem poza preparatem bezfenyloalaninowym dla noworodka z fenyloketonurią jest pokarm matki. Należy udzielić matce pełnego wsparcia i doradztwa laktacyjnego. Należy dążyć do tego aby noworodek był przystawiany bezpośrednio do piersi.

25 EDUKACJA RODZICÓW Każdego dnia lekarz prowadzący powinien przedyskutować z rodzicami kolejne zagadnienie dotyczące choroby dziecka (patrz materiały edukacyjne dla rodziców) i sprawdzić czy zapamiętali poprzednie informacje W trzecim dniu hospitalizacji rozpoczynamy naukę pobierania krwi włośniczkowej przez matkę. Przynajmniej jeden rodzic/opiekun (optymalnie dwoje) w chwili wypisu dziecka do domu musi umieć pobrać próbkę krwi.

26 PRZYGOTOWANIE DO WYPISUWypisujemy pacjenta do domu przy poziomach Phe poniżej 6 mg% Nie wolno wypisać dziecka do domu bez potwierdzenia wysłania i telefonicznego odebrania wyników z IMiDz (profil biopteryn, aktywność reduktazy): Zakład Badań Przesiewowych, Pracownia Biochemii tel W przypadku problemów z próbką moczu na profil biopteryn wysyłamy drugą, która została zabezpieczona w naszym laboratorium. W razie wątpliwości należy przeprowadzić konsultację Dr K.Plutowska-Hoffmann (po powiadomieniu LPZT) Dr Maria Nowacka IMiDz, Warszawa tel. (22) lub 190 lub 236

27 PRZYGOTOWANIE DO WYPISUCHECKLIST: BADANIA: □ Aktywność reduktazy tetrahydrobiopterydynowej □ Profil biopteryn w moczu □ Test obciążenia BH4 □ Badanie genetyczne RODZICE WIEDZĄ ŻE: □ choroba jest autosomalna recesywna (ryzyko w każdej następnej ciąży) □ istotą jest niedobór hydroksylazy fenyloalaniny □ choroba jest nieuleczalna, wymaga diety przez całe życie □ dobrze leczona rokuje prawidłowy rozwój □ przynajmniej jedno z rodziców umie pobierać krew włośniczkową □ znają zapotrzebowanie dziecka na białko, kalorie i fenyloalaninę i umieją obliczać składniki diety □ prowadzą dzienniczek żywienia □ mają w domu wagę do ważenia dziecka i produktów spożywczych □ zamówili w swojej przydomowej aptece preparat PKU KARTA SPRAWOZDAWCZA DO OGÓLNOKRAJOWEGO REJESTRU PKU □ wysłana faksem

28 PRZYGOTOWANIE DO WYPISUNa ok. tydzień przed wypisem rodzice muszą zamówić w aptece preparat, którym dziecko jest żywione (czas oczekiwania na sprowadzenie z hurtowni do 7 dni) W dniu wypisu wydajemy rodzicom rozpoczętą na oddziale puszkę preparatu Przed wypisem należy powiadomić dr K. Jerzykiewicz-Dziubę i umówić wizytę (najlepiej w dniu wypisu) Poradnia Chorób Metabolicznych dla Dzieci, Wojewódzki Zespół Ochrony Zdrowia Matki, Dziecka i Młodzieży; Katowice, ul. Powstańców 31, tel ; Poradnia jest czynna we wtorki, czwartki i piątki w godzinach 8-12 Obowiązkiem lekarza prowadzącego jest wypełnienie i przesłanie faksem ( ) karty sprawozdawczej do ogólnokrajowego rejestru PKU. Karta trafia do Kliniki wraz z pacjentem z Poradni Chorób Metabolicznych dla Dzieci.

29 PRZYGOTOWANIE DO WYPISUPowiadomić POZ / lekarza rodzinnego / pediatrę o wypisie dziecka z fenyloketonurią i konieczności pobierania Phe 1 x w tygodniu Położna środowiskowa powinna być powiadomiona i pomóc w pierwszych pobraniach Rodzice samodzielnie wysyłają wysuszoną bibułę pocztą na adres: Pracownia Badań Przesiewowych ul. Powstańców 31, Katowice Konieczne jest skierowanie pacjenta na wizytę do Poradni Genetycznej (zalecenia w wypisie) Konieczne jest skierowanie pacjenta na wizytę w Poradni Patologii Noworodka 1 tydzień po wypisie Proces edukacji rodziny musi zostać zakończony. Musimy być pewni, że rodzice rozumieją istotę choroby i nie negują konieczności stosowania diety

30 PIŚMIENNICTWO: ANDERSON PJ, LEUZZIV. MOL GENET METABPIŚMIENNICTWO: ANDERSON PJ, LEUZZIV. MOL GENET METAB. 2010; 99 SUPPL 1: S3-9 ANDERSON PJ, LEUZZIV. MOL GENET METAB. 2010; 99 SUPPL 1: S3-9 APPLEGARTH DA, TOONE JR, LOWRY RB. INCIDENCE OF INBORN ERRORS OF METABOLISM IN BRITISH COLUMBIA 1969 – 1996 PEDIATRICS 2000;105(1):E10 BIK – MULTANOWSKI M, PIETRZYK JJ. ZASTOSOWANIE SPEKTROSKOPII MAGNETYCZNEGO REZONANSU JĄDROWEGO W CELU OCENY MÓZGOWEGO STĘŻENIA FENYLOALANINY U CHORYCH NA FENYLOKETONURIĘ. PEDIATR. POL. 2011; 86 (3): BLAU N, VAN SPRONSEN FJ, LEVY HL. PHENYLKETONURIA. LANCET 2010;376(9750): CABALSKA B, NOWACZEWSKA I, NOWACKA M, SENDECKA E, SŁOWIK M, ZORSKA K. FENYLOKETONURIA - ROZPOZNAWANIE I LECZENIE POSTACI NIETYPOWYCH. PEDIATR. POL. 1999; 74 (4): DYNAMED [INTERNET]. IPSWICH (MA): EBSCO PUBLISHING RECORD NO GAMBOL PJ. J PEDIATR NURS APR;22(2): MATERNAL PHENYLKETONURIA SYNDROME AND CASE MANAGEMENT IMPLICATIONS GENEREVIEWS [INTERNET]. GIŻEWSKA M. FENYLOKETONURIA: WYBRANE ASPEKTY GENETYCZNE I NASTĘPSTWA HIPERFENYLOALANINEMII. PEDIATR. POL. 2010; 85 (4): GRIMMER I, BERGER-JONES K, BÜHRER C, BRANDL U, OBLADEN M. LATE NEUROLOGICAL SEQUELAE OF NON HEMOLYTIC HYPERBILIRUBINEMIA OF HEALTHY TERM NEONATES. ACTA PÆDIATR 1999; 88: GULDBERG P, REY F, ZSCHOCKE J I WSP. A EUROPEAN MULTICENTER STUDY OF PHENYLALANINE HYDROXYLASE DEFICIENCY: CLASSIFICATION OF 105 MUTATIONS AND A GENERAL SYSTEM FOR GENOTYPE-BASED PREDICTION OF METABOLIC PHENOTYPE. AM J HUM GENET. 1998;63:71–9 HANLEY WB. AM J MED OCT 15;117(8):590-5 ADULT PHENYLKETONURIA INSTRUKCJA POBIERANIA KRWI NA BADANIA PRZESIEWOWE NOWORODKÓW AKTUALIZACJA Z DNIA INSTYTUT MATKI I DZIECKA, ZAKŁAD BADAŃ PRZESIEWOWYCH KAYAALP E, TREACY E, WATERS PJ, BYCK S, NOWACKI P, SCRIVER CR. HUMAN PHENYLALANINE HYDROXYLASE MUTATIONS AND HYPERPHENYLALANINEMIA PHENOTYPES: A METANALYSIS OF GENOTYPE-PHENOTYPE CORRELATIONS. AM J HUM GENET. 1997;61:1309–17: KAYAALP E, TREACY E, WATERS PJ, BYCK S, NOWACKI P, SCRIVER CR. HUMAN PHENYLALANINE HYDROXYLASE MUTATIONS AND HYPERPHENYLALANINEMIA PHENOTYPES: A METANALYSIS OF GENOTYPE-PHENOTYPE CORRELATIONS. AM J HUM GENET. 1997;61:1309–17 KOSTECKA BARBARA. PKU NIEMOWLAKA. PORADNIK DLA RODZICÓW. MATERIAŁY WŁASNE AUTORKI. KWON C, FARRELL PM. THE MAGNITUDE AND CHALLENGE OF FALSE-POSITIVE NEWBORN SCREENING TEST RESULTS. ARCH PEDIATR ADOLESC MED. 2000;154: LANGE A, CHMIELEWSKI D, NOWACKA M, DIDYCZ B, CHROBOT A, AMILKIEWICZ J, MIKOŁUĆ B, SCHNEIBERG B, STAROSTECKA E, FILIPOWICZ J, WÓJCICKA-BARTŁOMIEJCZYK IB, MILANOWSKI A. CZY CHORZY NA FENYLOKETONURIE SĄ ZAGROŻENI OSTEOPOROZĄ? STAN TKANKI KOSTNEJ U CHORYCH NA FENYLOKETONURIĘ W POLSCE. PEDIATR. POL. 2010; 85 (3): LENKE RR, LEVY HL N ENG J MED 1980;303(21): MANAGEMENT OF PKU 2004 A CONSENSUS DOCUMENT FOR THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF CHILDREN, ADOLESCENTS AND ADULTS WITH PHENYLKETONURIA THE NATIONAL SOCIETY FOR PHENYLKETONURIA (UNITED KINGDOM) LIMITED MATERIAŁY SZKOLENIOWE Z KONFERENCJI NT. FENYLOKETONURII. MIKOŁUĆ B, MOTKOWSKI R, AMILKIEWICZ J, DIDYCZ B, GIŻEWSKA M, LANGE A, MILANOWSKI A, NOWACKA M, SCHNEIBERG B, STAROSTECKA E, WÓJCICKA-BARTŁOMIEJCZYK I, PIOTROWSKA-JASTRZĘBSKA J. OCENA REALIZACJI ZALECEŃ ŻYWIENIOWYCH ORAZ PROFILU LIPIDOWEGO W SUROWICY KRWI DZIECI CHORYCH NA FENYLOKETONURIĘ. PEDIATR. POL. 2009; 84 (3): PAGON RA, BIRD TD, DOLAN CR, ET AL., EDITORS. SEATTLE (WA): UNIVERSITY OF WASHINGTON, SEATTLE; BOOKSHELF ID: NBK1504 PMID: PHENYLALANINE HYDROXYLASE DEFICIENCY.PAH DEFICIENCY. INCLUDES: HYPERPHENYLALANINEMIA (HPA), PHENYLKETONURIA (PKU), VARIANT PKU POUSTIE VJ, WILDGOOSE J. COCHRANE DATABASE SYST REV JAN 20;(1):CD DIETARY INTERVENTIONS FOR PHENYLKETONURIA POUSTIE VJ, WILDGOOSE J. DIETARY INTERVENTIONS FOR PHENYLKETONURIA. COCHRANE DATABASE OF SYSTEMATIC REVIEWS 2010, ISSUE 1. ART. NO.: CD DOI: / CD PUB2. RIVIERA I, LEANDRO P, LICHTER-KONECKI U I WSP. POPULATION GENETICS OF HYPERPHENYLALANINAEMIA RESULTING FROM PHENYLALANINE HYDROXYLASE DEFICIENCY IN PORTUGAL J MED. GENET 1998;35: SCHWEITZER-KRANTZ S, BURGARD P. SURVEY OF NATIONAL GUIDELINES FOR THE TREATMENT OF PHENYLKETONURIA. EUR J PEDIATR 2000; 159 (SUPPL 2):S70-S73 SENDECKA E, CABALSKA B. STANDARDY ROZPOZNAWANIA I LECZENIA FENYLOKETONURII. MED. WIEKU ROZW. 2001; 5 (1): SENDECKA E., CABALSKA B.: STANDARDY ROZPOZNAWANIA I LECZENIA FENYLOKETONURII. MED. WIEKU ROZWOJ., 2001; 1: STAROSTECKA E, LANGE A, LEWIŃSKI A. FENYLOKETONURIA - WRODZONA CHOROBA METABOLICZNA AKTUALNY STAN WIEDZY. KLIN. PEDIATR. 2011; 19(1): 4-7 WAISBREN SE, HANLEY W, LEVY HL I WSP. OUTCOME AT AGE 4 YEARS N OFFSPRING OF WOMEN WITH MATERNAL PHENYLKETONURIA JAMA 2000;283(6): WAISBREN SE, MAHON BE, SCHNELL RR I WSP. PREDICTORS OF INTELLIGENCE QUOTIENT AND INTELLIGENCE QUOTIENT CHANGE IN PERSONS TREATED FOR PHENYLKETONURIA EARLY IN LIFE. PEDIATRICS 1987;79: WALTER JH, WHITE FJ, HALL SK I WSP. HOW PRACTICAL ARE RECOMMENDATIONS FOR DIETARY CONTROL IN PHENYLKETONURIA? LANCET 2002;360(9326):55-57

31 OPRACOWANIE: Kalina Plutowska-Hoffman Jolanta Wróblewska DATA OPRACOWANIA: grudzień DATA OSTATNIEJ NOWELIZACJI: marzec 2013